scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-16-4-44-51scbmt-1217Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОМЕДИЦИНЕNON-CLINICAL RESEARCH IN BIOMEDICINEЛейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введенияProphylactic and Therapeutic Administration of Leutragin Increases the Survival Rate of Animals in a Model of Fatal Acute Respiratory Distress SyndromeКаркищенкоВ. Н.KarkischenkoV. N.

Каркищенко Владислав Николаевич, д.м.н., проф.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Vladislav N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof.

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

scbmt@yandex.ruПомыткинИ. А.PomytkinI. A.

Помыткин Игорь Анатольевич, к.х.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Igor A. Pomytkin, Cand. Sci. (Chem.)

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

ipomytkin@mail.ruГасановМ. Т.GasanovM. T.

Гасанов Мелик Тофикович, к.м.н., доц.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Melik T. Gasanov, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

m.gasanov@scbmt.ruНестеровМ. С.NesterovM. S.

Нестеров Максим Сергеевич

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Maxim S. Nesterov

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

ФокинЮ. В.FokinYu. V.

Фокин Юрий Владимирович, к.б.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Yuriy V. Fokin, Cand. Sci. (Biol.)

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

fokin@scbmt.ruТабояковаЛ. А.TaboyakovaL. A.

Табоякова Лидия Александровна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Lidiya A. Taboyakova

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

lida-vet@mail.ruАлимкинаО. В.AlimkinaO. V.

Алимкина Оксана Владимировна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Oksana V. Alimkina

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

alimkina@scbmt.ruХвостовД. В.KhvostovD. V.

Хвостов Даниил Владиславович

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Daniil V. Khvostov

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

daniil_hvostov@mail.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation2020161020201644451Copyright © Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Нестеров М.С., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Хвостов Д.В., 20202020Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Нестеров М.С., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Хвостов Д.В.Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Gasanov M.T., Nesterov M.S., Fokin Y.V., Taboyakova L.A., Alimkina O.V., Khvostov D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1217

Настоящая работа посвящена изучению эффектов лейтрагина, опиоидного пептида — аналога эндогенного динорфина 1-6, на выживаемость животных в экспериментальной фатальной модели «цитокинового шторма» и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у мышей линии C57Bl/6Y при разных режимах введения. Актуальность поиска новых средств лечения ОРДС связана с пандемией COVID-19, для которого эти факторы обуславливают тяжелое течение болезни. Нами впервые показано, что введение лейтрагина в сочетанном режиме, внутримышечная инъекция плюс ингаляция, приводило к статистически значимому повышению выживаемости животных как в режиме лечения (после индукции ОРДС), так и при профилактическом курсовом введении (до индукции ОРДС). Лейтрагин многократно снизил коэффициенты риска гибели животных с ОРДС относительно контроля. Обнаруженное нами профилактическое действие лейтрагина заслуживает особого внимания, т. к. оно позволяет предотвратить возникновение заболевания, переход легкой стадии поражения легких в тяжелую, а также уменьшить риск развития ОРДС и снизить риск летального исхода. Таким образом, использование лейтрагина может быть новым эффективным подходом к лечению и профилактике респираторных заболеваний, сопровождающихся «цитокиновым штормом» и ОРДС, в т. ч. коронавирусной инфекции COVID-19.

This study aims to investigate effects of leutragin, an opioid peptide analogue of endogenous dynorphin 1-6, on animal survival in an experimental model of “cytokine storm” and fatal acute respiratory distress syndrome (ARDS) in C57Bl/6Y mice under different administration regimens. The aforementioned factors cause a severe course of COVID-19, which explains the current interest in seeking new treatments for ARDS. It was shown that both the prophylactic (before ARDS induction) and therapeutic (after ARDS induction) administration of leutragin in a combined mode — intramuscular injection plus inhalation leads to a statistically significant increase in the survival rate of animals. Compared to the control, leutragin significantly reduced the risk of death in animals with ARDS. The discovered prophylactic effect of leutragin deserves special attention due to its potential in preventing the onset of the disease and impeding the development of severe lung damage, thus reducing the risk of ARDS and fatal outcomes. Thus, the use of leutragin can be seen as a new effective approach to the treatment and prevention of respiratory diseases associated with a “cytokine storm” and ARDS, including the coronavirus infection COVID-19.

лейтрагинострый респираторный дистресс-синдроммыши линии C57Bl/6Y«цитокиновый шторм»выживаемостьлечениепрофилактикаCOVID-19leutraginacute respiratory distress syndromeC57Bl/6Y mice“cytokine storm”survivaltreatmentprophylaxisCOVID-19ReferencesКаркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Т. 1. Основы биомедицины и фармакомоделирования. М.: Изд-во ВПК, 2007. 320 с.Karkischenko N.N. Al’ternativy biomediciny. T. 1. Osnovy biomediciny i farmakomodelirovaniya [Biomedicine alternatives. Vol. 1. Fundamentals of biomedicine and pharmaco-modeling]. Moscow: Izdatel’stvo VPK, 2007. 320 p. (In Russian).Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М.: Межакадемическое изд-во ВПК, 2004. 607 с.Karkischenko N.N. Osnovy biomodelirovaniya [Basics of biomodeling]. Moscow: Mezhakademicheskoye Izdatel’stvo VPK, 2004. 607 p. (In Russian).Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко и др. М.: Профиль-2С, 2010. 358 c.Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al’ternativnym modelyam v biomedicinskih issledovaniyah [Manual on laboratory animals and alternative models in biomedical research]. Ed. by N.N. Karkischenko, et al. Moscow: Profil’-2S Publ., 2010. 358 p. (In Russian).Aoyagi T., Yamamoto N., Hatta M., Tanno D., Miyazato A., Ishii K., et al. Activation of pulmonary invariant NKT cells leads to exacerbation of acute lung injury caused by LPS through local production of IFN-γ and TNF-α by Gr-1+ monocytes. Int. Immunol. 2011;23(2):97–108.Aoyagi T., Yamamoto N., Hatta M., Tanno D., Miyazato A., Ishii K., et al. Activation of pulmonary invariant NKT cells leads to exacerbation of acute lung injury caused by LPS through local production of IFN-γ and TNF-α by Gr-1+ monocytes. Int. Immunol. 2011;23(2):97–108.Corbett A.D., Paterson S.J., McKnight A.T., Magnan J., Kosterlitz H.W. Dynorphin and dynorphin are ligands for the kappa-subtype of opiate receptor. Nature. 1982;299(5878):79–81. DOI: 10.1038/299079a0.Corbett A.D., Paterson S.J., McKnight A.T., Magnan J., Kosterlitz H.W. Dynorphin and dynorphin are ligands for the kappa-subtype of opiate receptor. Nature. 1982;299(5878):79–81. DOI: 10.1038/299079a0.Crosby C.M., Kronenberg M. Tissue-specific functions of invariant natural killer T cells. Nat. Rev. Immunol. 2018;18(9):559–574.Crosby C.M., Kronenberg M. Tissue-specific functions of invariant natural killer T cells. Nat. Rev. Immunol. 2018;18(9):559–574.D’Alessio F.R. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol. Biol. 2018;1809:341–350.D’Alessio F.R. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol. Biol. 2018;1809:341–350.Fazalul Rahiman S.S., Morgan M., Gray P., Shaw P.N., Cabot P.J. Dynorphin 1-17 and Its N-Terminal Biotransformation Fragments Modulate Lipopolysaccharide-Stimulated Nuclear Factor-kappa B Nuclear Translocation, Interleukin-1beta and Tumor Necrosis Factor-alpha in Differentiated THP-1 Cells. PLoS One. 2016;11(4):e0153005. DOI: 10.1371/journal.pone.0153005.Fazalul Rahiman S.S., Morgan M., Gray P., Shaw P.N., Cabot P.J. Dynorphin 1-17 and Its N-Terminal Biotransformation Fragments Modulate Lipopolysaccharide-Stimulated Nuclear Factor-kappa B Nuclear Translocation, Interleukin-1beta and Tumor Necrosis Factor-alpha in Differentiated THP-1 Cells. PLoS One. 2016;11(4):e0153005. DOI: 10.1371/journal.pone.0153005.Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Polinova A.I., Drutskaya M.S. IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;53:13–24.Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Polinova A.I., Drutskaya M.S. IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;53:13–24.Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., Plebani M., Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin. Chem. Lab. Med. 2020;58(7):1021–1028.Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., Plebani M., Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin. Chem. Lab. Med. 2020;58(7):1021–1028.Kudo D., Toyama M., Aoyagi T., Akahori Y., Yamamoto H., Ishii K., et al. Involvement of high mobility group box 1 and the therapeutic effect of recombinant thrombomodulin in a mouse model of severe acute respiratory distress syndrome. Clin. Exp. Immunol. 2013;173(2):276–287.Kudo D., Toyama M., Aoyagi T., Akahori Y., Yamamoto H., Ishii K., et al. Involvement of high mobility group box 1 and the therapeutic effect of recombinant thrombomodulin in a mouse model of severe acute respiratory distress syndrome. Clin. Exp. Immunol. 2013;173(2):276–287.Mitchell S., Vargas J., Hoffmann A. Signaling via the NFκB system. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2016;8(3):227–241. DOI: 10.1002/wsbm.1331.Mitchell S., Vargas J., Hoffmann A. Signaling via the NFκB system. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2016;8(3):227–241. DOI: 10.1002/wsbm.1331.Ogawa C., Liu Y.J., Kobayashi K.S. Muramyl dipeptide and its derivatives: peptide adjuvant in immunological disorders and cancer therapy. Curr. Bioact. Compd. 2011;7(3):180–197.Ogawa C., Liu Y.J., Kobayashi K.S. Muramyl dipeptide and its derivatives: peptide adjuvant in immunological disorders and cancer therapy. Curr. Bioact. Compd. 2011;7(3):180–197.Yarygin K.N. The interactions of opioids with enterocytes membranes: evidence for enzyme-catalysed covalent binding. Collect. Czech. Chem. Commun. 1990;55:2328–2338.Yarygin K.N. The interactions of opioids with enterocytes membranes: evidence for enzyme-catalysed covalent binding. Collect. Czech. Chem. Commun. 1990;55:2328–2338.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.