scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-16-4-52-59scbmt-1218Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОМЕДИЦИНЕNON-CLINICAL RESEARCH IN BIOMEDICINEСочетанное применение лейтрагина и легочного сурфактанта-БЛ повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдромаThe Combined Use of Leutragin and Pulmonary Surfactant-BL Increases Animal Survival in a Model of Fatal Acute Respiratory Distress SyndromeКаркищенкоВ. Н.KarkischenkoV. N.

Каркищенко Владислав Николаевич, д.м.н., проф.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Vladislav N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof.

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

scbmt@yandex.ruПомыткинИ. А.PomytkinI. A.

Помыткин Игорь Анатольевич, к.х.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Igor A. Pomytkin, Cand. Sci. (Chem.)

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

ГасановМ. Т.GasanovM. T.

Гасанов Мелик Тофикович, к.м.н., доц.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Melik T. Gasanov, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

m.gasanov@scbmt.ruСтепановаО. И.StepanovaO. I.

Степанова Ольга Ивановна, к.б.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Olga I. Stepanova, Cand. Sci. (Biol.)

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

olgsima50@mail.ruКлёсовР. А.KlesovR. A.

Клёсов Роман Алексеевич

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Roman A. Klesov

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

klesrom@mail.ruОгневаН. С.OgnevaN. S.

Огнева Настасья Сергеевна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Nastasya S. Ogneva

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

ognevanastya@mail.ruСавченкоН. С.SavchenkoE. S.

Савченко Елена Сергеевна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Elena S. Savchenko

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

savelaine@gmail.comСкворцоваВ. И.SkvortsovaV. I.

Скворцова Вероника Игоревна, д.м.н., проф., чл.-корр. РАН

123182, Москва, Волоколамское шоссе, д. 30

Veronika I. Skvortsova, Dr. Sci. (Med.), Prof., Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

123182, Moscow, Volokolamskoye highway, 30

priemnaya@fmba.gov.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian FederationФедеральное медико-биологическое агентство РоссииРоссияFederal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation2020161020201645259Copyright © Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Степанова О.И., Клёсов Р.А., Огнева Н.С., Савченко Н.С., Скворцова В.И., 20202020Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Степанова О.И., Клёсов Р.А., Огнева Н.С., Савченко Н.С., Скворцова В.И.Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Gasanov M.T., Stepanova O.I., Klesov R.A., Ogneva N.S., Savchenko E.S., Skvortsova V.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1218

Настоящая работа посвящена изучению эффектов сочетанного применения лейтрагина, стабилизированного аналога эндогенного гексапептида динорфин 1-6, и легочного сурфактанта-БЛ на выживаемость животных в экспериментальной фатальной модели «цитокинового шторма» и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у мышей линии C57Bl/6Y. Введение лейтрагина и легочного сурфактанта-БЛ в сочетанном режиме приводило к статистически значимому повышению выживаемости и снижению риска гибели животных с ОРДС по сравнению с контролем. Показано, что подавление продукции провоспалительных цитокинов в легких с одновременным восполнением потерь эндогенного сурфактанта за счет введения экзогенного легочного сурфактанта является многообещающим новым фармакологическим подходом к лечению ОРДС, сопровождающегося «цитокиновым штормом».

This study aims to investigate effects of leutragin — a stabilized analogue of the endogenous hexapeptide dynorphin 1-6 — in combination with pulmonary surfactant-BL on animal survival in an experimental fatal model of “cytokine storm” and acute respiratory distress syndrome (ARDS) in C57Bl/6Y mice. Compared to the control, administration of leutragin and pulmonary surfactant-BL in a combined regimen led to a statistically significant increase in the survival rate and a decrease in the risk of death in animals with ARDS. It was shown that the suppression of proinflammatory cytokine production in the lungs with a simultaneous replenishment of the endogenous surfactant with an exogenous pulmonary surfactant is a promising new pharmacological approach to the treatment of ARDS accompanied by a “cytokine storm”.

лейтрагинсурфактант-БЛострый респираторный дистресс-синдроммыши линии C57Bl/6Y«цитокиновый шторм»Каплан — МейервыживаемостьCOVID-19leutraginsurfactant-BLacute respiratory distress syndromeC57Bl/6Y mice“cytokine storm”Kaplan — MeiersurvivalCOVID-19ReferencesБаутин А.Е., Осовских В.В., Хубулава Г.Г., Гранов Д.А., Козлов И.А., Ерохин В.В. и др. Многоцентровые клинические испытания сурфактантаBL для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых. Клинические исследования лекарственных средств в России. 2002;2:18–23.Bautin A.E., Osovskih V.V., Hubulava G.G., Granov D.A., Kozlov I.A., Erohin V.V., et al. Mnogocentrovye klinicheskie ispytaniya surfaktantaBL dlya lecheniya respiratornogo distress-sindroma vzroslyh [Multicenter clinical trials of surfactant BL for the treatment of adult respiratory distress syndrome]. Klinicheskie issledovaniya lekarstvennyh sredstv v Rossii [Clinical Trials of Medicines in Russia]. 2002;2:18–23. (In Russian).Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома: Клин. реком. Федерация анестезиологов-реаниматологов. Минздрав РФ. Утверждены 30 марта 2020 г.Diagnostika i intensivnaya terapiya ostrogo respiratornogo distress-sindroma [Diagnostics and intensive care of acute respiratory distress syndrome]: Clinical guidelines. Federation of Anesthesiologists and Resuscitators. Ministry of Health Care of the Russian Federation. Approved March 30, 2020. (In Russian).Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Т. 1. Основы биомедицины и фармакомоделирования. М.: Изд-во ВПК, 2007. 320 с.Karkischenko N.N. Al’ternativy biomediciny. T. 1. Osnovy biomediciny i farmakomodelirovaniya [Biomedicine alternatives. Vol. 1. Fundamentals of biomedicine and pharmaco-modeling]. Moscow: Izdatel’stvo VPK, 2007. 320 p. (In Russian).Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М.: Межакадемическое изд-во ВПК, 2004. 607 с.Karkischenko N.N. Osnovy biomodelirovaniya [Basics of biomodeling]. Moscow: Mezhakademicheskoye Izdatel’stvo VPK, 2004. 607 p. (In Russian).Розенберг О.А. Препараты легочного сурфактанта и сурфактанттерапия ОРДС в условиях хирургической реанимации (обзор лит-ры). Креативная хирургия и онкология. 2019;9(1):50–65.Rozenberg O.A. Preparaty legochnogo surfaktanta i surfaktantterapiya ORDS v usloviyah hirurgicheskoj reanimacii (obzor lit-ry) [Pulmonary surfactant preparations and surfactant therapy for ARDS in surgical resuscitation (literature review)]. Kreativnaya hirurgiya i onkologiya [Creative Surgery and Oncology]. 2019;9(1):50–65. (In Russian).Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко и др. М.: Профиль-2С, 2010. 358 c.Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al’ternativnym modelyam v biomedicinskih issledovaniyah [Manual on laboratory animals and alternative models in biomedical research]. Ed. by N.N. Karkischenko, et al. Moscow: Profil’-2S Publ., 2010. 358 p. (In Russian).Bank U., Reinhold D., Kunz D., Schulz H.U., Schneemilch C., Brandt W., et al. Effects of interleukin-6 (IL-6) and transforming growth factorbeta (TGF-beta) on neutrophil elastase release. Inflammation. 1995;19(1):83–99.Bank U., Reinhold D., Kunz D., Schulz H.U., Schneemilch C., Brandt W., et al. Effects of interleukin-6 (IL-6) and transforming growth factorbeta (TGF-beta) on neutrophil elastase release. Inflammation. 1995;19(1):83–99.Bellani G., Laffey J.G., Pham T., et al. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA. 2016;315:788–800.Bellani G., Laffey J.G., Pham T., et al. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA. 2016;315:788–800.Creuwels L.A., van Golde L.M., Haagsman H.P. The pulmonary surfactant system: biochemical and clinical aspects. Lung. 1997;175(1):1–39.Creuwels L.A., van Golde L.M., Haagsman H.P. The pulmonary surfactant system: biochemical and clinical aspects. Lung. 1997;175(1):1–39.Eworuke E., Major J.M., Gilbert McClain L.I. National incidence rates for Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) and ARDS cause-specific factors in the United States (2006–2014). J. Crit. Care. 2018;47:192–197.Eworuke E., Major J.M., Gilbert McClain L.I. National incidence rates for Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) and ARDS cause-specific factors in the United States (2006–2014). J. Crit. Care. 2018;47:192–197.Hirche T.O., Crouch E.C., Espinola M., Brokelman T.J., Mecham R.P., DeSilva N., et al. Neutrophil serine proteinases inactivate surfactant protein D by cleaving within a conserved subregion of the carbohy-drate recognition domain. J. Biol. Chem. 2004;279(26):2768827698.Hirche T.O., Crouch E.C., Espinola M., Brokelman T.J., Mecham R.P., DeSilva N., et al. Neutrophil serine proteinases inactivate surfactant protein D by cleaving within a conserved subregion of the carbohy-drate recognition domain. J. Biol. Chem. 2004;279(26):2768827698.Pison U., Tam E.K., Caughey G.H., Hawgood S. Proteolytic inactivation of dog lung surfactantassociated proteins by neutrophil elastasa. Biochim. Biophys. Acta. 1989;992(3):251–257.Pison U., Tam E.K., Caughey G.H., Hawgood S. Proteolytic inactivation of dog lung surfactantassociated proteins by neutrophil elastasa. Biochim. Biophys. Acta. 1989;992(3):251–257.Potey P.M., Rossi A.G., Lucas C.D., Dorward D.A. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential. J. Pathol. 2019;247(5):672–685.Potey P.M., Rossi A.G., Lucas C.D., Dorward D.A. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential. J. Pathol. 2019;247(5):672–685.Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., et al. ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526–2533.Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., et al. ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526–2533.Rosenberg O.A., Bautin A.E., Osovskich V.V., Tsibulkin E.K., Gavrilin S.V., Kozlov I.A., et al. When to start surfactant therapy (STtherapy) of acute lung injury? Eur. Respir. J. 2001;18(38):153.Rosenberg O.A., Bautin A.E., Osovskich V.V., Tsibulkin E.K., Gavrilin S.V., Kozlov I.A., et al. When to start surfactant therapy (STtherapy) of acute lung injury? Eur. Respir. J. 2001;18(38):153.Rubio F., Cooley J., Accurso F.J., Remold O’Donnell E. Linkage of neutrophil serine proteases and decreased surfactant protein-A (SP-A) levels in inflammatory lung disease. Thorax. 2004;59(4):318–323.Rubio F., Cooley J., Accurso F.J., Remold O’Donnell E. Linkage of neutrophil serine proteases and decreased surfactant protein-A (SP-A) levels in inflammatory lung disease. Thorax. 2004;59(4):318–323.Tzotzos S.J., Fischer B., Fischer H., Zeitlinger M. Incidence of ARDS and outcomes in hospitalized patients with COVID-19: a global literature survey. Crit. Care. 2020;24(1):516.Tzotzos S.J., Fischer B., Fischer H., Zeitlinger M. Incidence of ARDS and outcomes in hospitalized patients with COVID-19: a global literature survey. Crit. Care. 2020;24(1):516.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.