scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-16-4-71-82scbmt-1220Research ArticleНОВЫЕ БИОМЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИNEW BIOMEDICAL TECHNOLOGIESНейровизуализация фармако-ЭЭГ эффектов лейтрагина посредством нормированных электрограмм мозга кошекNeuroisualization of Pharmaco-EEG Effects of Leutragine by Normalized Cat Brain ElectrogramsФокинЮ. В.FokinYu. V.

Фокин Юрий Владимирович, к.б.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Yuriy V. Fokin, Cand. Sci. (Biol.)

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

fokin@scbmt.ruКаркищенкоН. Н.KarkischenkoN. N.

Каркищенко Николай Николаевич, д.м.н., проф., акад. РАРАН, чл.-корр. РАН

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Nikolay N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof., Academician of the Russian Academy of Rocket and Artillery Sciences, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

niknik2808@yandex.ruБорисоваМ. М.BorisovaM. M.

Борисова Мария Михайловна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1

Mariya M. Borisova

143442, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1

borisova_mm@mail.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation2020161020201647182Copyright © Фокин Ю.В., Каркищенко Н.Н., Борисова М.М., 20202020Фокин Ю.В., Каркищенко Н.Н., Борисова М.М.Fokin Y.V., Karkischenko N.N., Borisova M.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1220

Изучены центральные механизмы лейтрагина при ингаляционном введении посредством нормирования с помощью быстрого преобразования Фурье функций электрограмм головного мозга кошек. Фармако-электроэнцефалографический (фармако-ЭЭГ) анализ показал, что пиковое действие лейтрагина на параметры электрограмм головного мозга отмечается приблизительно через 30 мин после введения, сохраняется на протяжении около 2 ч и характеризуется преимущественной депримацией всех анализируемых ритмов по сравнению с исходными значениями. В области гиппокампа нормированные электрограммы мозга (НЭМ) носят менее выраженный характер активации, в области поясной извилины и заднего гипоталамуса — более выраженный, что может характеризовать лейцинэнкефалиновую регуляцию интрацентральных отношений головного мозга. Наиболее значимые эффекты, полученные в высокочастотных β- и γ-ритмах (около 20–25, 40 и 60 Гц), свидетельствуют о повышении γ-активности вставочных нейронов и торможении пирамидных клеток, что может указывать на противотревожное, антидепрессивное, противоэпилептическое, обезболивающее и проч. сходные действия исследуемого вещества. Обнаружены совпадения параметров нормированных электрограмм мозга при действии лейтрагина и производных гамма-аминомасляной кислоты (глутамина, габапентина, прегабалина и фенибута), преимущественно на частотах около 40 и 60 Гц, а также при действии ноотропов (семакс), выражающиеся в активации гиппокампа и заднего гипоталамуса на частотах около 60–65 Гц. Это даёт основания предполагать, что действие лейтрагина отражает механизмы ГАМК-ергической модуляции гиппокампа и префронтального неокортекса, а также оказывает позитивное влияние на умственную работоспособность, консолидацию памяти и когнитивные функции. Применение лейтрагина позволяет моделировать и изучать механизмы, оказывающие позитивное влияние при лечении заболеваний, вызванных в т. ч. новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

The central mechanisms of leutragine during inhalational administration were investigated by analyzing normalized brain cat electrograms obtained by the method of Fast Fourier Transform (FFT). According to the conducted pharmaco-electroencephalography (pharmaco-EEG) analysis, Leutragine demonstrates a maximum effect on the parameters of brain electrograms approximately 30 minutes after administration followed by its persistence for about 2 hours. The observed effect is characterized predominantly by a deprimation of all analyzed rhythms compared to the initial values. Normalized brain electrograms (NBE) are less pronounced in the area of the hippocampus, although being more pronounced in the area of the cingulate gyrus and posterior hypothalamus. This may indicate the leucinencephaline regulation of intracentral relations of the brain. The most significant effects obtained in high-frequency β- and γ-rhythms (about 20–25, 40 and 60 Hz) indicate an increase in the γ-activity of interneurons and inhibition of pyramidal cells, which may indicate an anti-anxiety, antidepressant, antiepileptic, analgesic and similar actions of the substance under study. The NBE parameters were found to identical under the action of Leutragine and the derivatives of gamma-aminobutyric acid (glutamine, gabapentin, pregabalin, and phenibut), mainly at frequencies of about 40 and 60 Hz. Similar NBE parameters were obtained under the action of nootropics (semax), which is expressed in the activation of the hippocampus and the hypothalamus posterior at frequencies of about 60–65 Hz. This suggests that the action of Leutragine reflects the mechanisms of GABAergic modulation of the hippocampus and prefrontal neocortex, at the same time as having a positive effect on mental performance, memory consolidation and cognitive function. Leutragine can be used to model and study mechanisms exhibiting a positive effect in the treatment of diseases caused, among other things, by the new coronavirus infection COVID-19.

лейтрагинлейцинэнкефалинфармакологическая модуляциякогнитивные функциинейровизуализацияэлектрограммы головного мозганормированная ЭГМ (НЭМ)быстрое преобразование Фурье (БПФ)фармако-электроэнцефалография (фармако-ЭЭГ)кошкигиппокампфронтальная кора мозгаleutragineleucinencephalinepharmacological modulationcognitive functionspsychedelicsneuroimagingbrain electrogramsnormalized brain electrograms (NBE)fast Fourier transform (FFT)pharmaco-electroencephalography (pharmaco-EEG)catshippocampusfrontal cortexReferencesАндреев Б.В. Нейрофармакологический и биохимический анализ роли системы ГАМК в регуляции болевой чувствительности. В кн.: Фармакологические аспекты обезболивания. Л., 1983. С. 43–44.Andreev B.V. Nejrofarmakologicheskij i biohimicheskij analiz roli sistemy GAMK v regulyacii bolevoj chuvstvitel’nosti [Neuropharmacological and biochemical analysis of the role of the GABA system in the regulation of pain sensitivity]. In: Farmakologicheskie aspekty obezbolivaniya [Pharmacological aspects of pain relief]. Leningrad, 1983. P. 43–44. (In Russian).Ашмарин И.П. Гипотеза о существовании новой высшей категории в иерархии регуляторных пептидов. Нейрохимия. 1987;1:23–27.Ashmarin I.P. Gipoteza o sushchestvovanii novoj vysshej kategorii v ierarhii regulyatornyh peptidov [Hypothesis about the existence of a new higher category in the hierarchy of regulatory peptides]. Neurochemistry. 1987;1:23–27. (In Russian).Бадиков В.И. и др. Система эндогенных опиоидных пептидов. Физиологический журнал. 1985;7:840–843.Badikov V.I., et al. Sistema endogennyh opioidnyh peptidov [System of endogenous opioid peptides]. Physiological Journal. 1985;7:840–843. (In Russian).Брагин Е.О., Яснецов В.В. Опиоидные и моноаминовые механизмы регуляции функций организма в экстремальных условиях. Итоги науки и техники. М., 1991. Т. 41. С. 181.Bragin E.O., Yasnecov V.V. Opioidnye i monoaminovye mekhanizmy regulyacii funkcij organizma v ekstremal’nyh usloviyah [Opioid and monoamine mechanisms of regulation of body functions in extreme conditions]. Results of science and technology Moscow, 1991. Vol. 41. P. 181. (In Russian).Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991. С. 399.Buresh Ya., Bureshova O., Houston J.P. Metodiki i osnovnye eksperimenty po izucheniyu mozga i povedeniya [Methods and basic experiments in the study of the brain and behavior]. M.: Vysshaya shkola Publ., 1991. P. 399. (In Russian).Виноградов В.А., Полонский В.М. Защитные действия опиоидных пептидов различного происхождения. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985;5:548–551.Vinogradov V.A., Polonskij V.M. Zashchitnye dejstviya opioidnyh peptidov razlichnogo proiskhozhdeniya [Protective actions of opioid peptides of various origins]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1985;5:548–551. (In Russian).Виноградов В.А., Смагин В.Г., Титов В.И. Проблемы нейрогуморальной регуляции деятельности висцеральных систем. Л., 1987. 187 с.Vinogradov V.A., Smagin V.G., Titov V.I. Problemy nejrogumoral’noj regulyacii deyatel’nosti visceral’nyh system [Problems of neurohumoral regulation of the activity of visceral systems]. Leningrad, 1987. 187 p. (In Russian).Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза. Томск, 1990. 135 с.Gol’dberg E.D., Dygaj A.M., Zaharova O.Yu. Rol’ opioidnyh peptidov v regulyacii gemopoeza [The role of opioid peptides in the regulation of hematopoiesis]. Tomsk, 1990. 135 p. (In Russian).Емельянов С.И., Джикия A.A. Влияние аналога эндогенных опиоидов даларгина на структуру и функцию экзокринной ткани при экспериментальном остром панкреатите. Фармакология и токсикология. 1985:101–104.Emel’yanov S.I., Dzhikiya A.A. Vliyanie analoga endogennyh opioidov dalargina na strukturu i funkciyu ekzokrinnoj tkani pri eksperimental’nom ostrom pankreatite [The effect of the endogenous opioid analogue dalargin on the structure and function of exocrine tissue in experimental acute pancreatitis]. Pharmacology and Toxicology. 1985:101–104. (In Russian).Ильинский О.Б., Козлова В.А. Влияние аналога лей-энкефалина на симпатическую реинервацию сердечной и скелетной мышц у крыс. Физиологический журнал. 1989;1:33–36.Il’inskij O.B., Kozlova V.A. Vliyanie analoga lej-enkefalina na simpaticheskuyu reinervaciyu serdechnoj i skeletnoj myshc u krys [The effect of the leuencephalin analog on sympathetic reinnervation of the cardiac and skeletal muscles in rats]. Physiological Journal. 1989;1:33–36. (In Russian).Инюшкин А.Н. Роль нейропептидов в бульбарных механизмах регуляции дыхания: автореф. дис. … д.б.н. М., МГУ, 1998. 44 с.Inyushkin A.N. Rol’ neyropeptidov v bul’barnyh mehanizmah regulyacii dyhaniya [Role of neuropeptides in bulbar mechanisms of respiration regulation]: avtoref. dis. … d.b.n.]. Moscow: Moscow State University Publ., 1998. 44 p. (In Russian).Каленикова Е.И., Дмитриева О.Ф., Коробов Н.В., Жуковский С.В., Тищенко В.А., Виноградов В.А. Фармакокинетика даларгина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1988;34(1):75-83.Kalenikova E.I., Dmitrieva O.F., Korobov N.V., Zhukovskij S.V., Tishchenko V.A., Vinogradov V.A. Farmakokinetika dalargina [Dalargin pharmacokinetics]. Questions of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 1988;34(1):75–83. (In Russian).Калинин В.Ю. Влияние даларгина на функциональное состояние печени в условиях острой гипоксии: дис. … к.б.н. Ульяновск, 2000. 135 с.Kalinin V.Yu. Vliyanie dalargina na funkcional’noe sostoyanie pecheni v usloviyah ostroj gipoksii [The effect of dalargin on the functional state of the liver in acute hypoxia: dis. … k.b.n.]. Ul’yanovsk, 2000. 135 p. (In Russian).Канаян А.С., Пермаков Н.К., Титова Г.П. и др. Влияние синтетических аналогов лей-энкефалина на жизнеспособные отделы поджелудочной железы при эксперименатальном панкреатите. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1988;4:447–450.Kanayan A.S., Permakov N.K., Titova G.P., et al. Vliyanie sinteticheskih analogov lej-enkefalina na zhiznesposobnye otdely podzheludochnoj zhelezy pri eksperimenatal’nom pankreatite [Effect of synthetic analogs of leuencephalin on viable pancreas in experimental pancreatitis]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1988;4:447–450. (In Russian).Каркищенко Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств. М.: Медицина, 1993. 208 с.Karkischenko N.N. Psihounitropizm lekarstvennyh sredstv [Psychunitropism of medicines]. Moscow: Medicina Publ., 1993. 208 p. (In Russian).Каркищенко Н.Н. Фармакология системной деятельности мозга. Ростов: Ростиздат, 1975. 152 с.Karkischenko N.N. Farmakologiya sistemnoj deyatel’nosti mozga [Pharmacology of systemic activity of the brain]. Rostov: Rostizdat Publ., 1975. 152 p. (In Russian).Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В. О механизмах фармакологической модуляции обсессивно-компульсивных и когнитивных расстройств кошек, распознаваемых методом нормирования БПФ-преобразуемых функций электрограмм фронтальной коры головного мозга и гиппокампа. Биомедицина. 2020;16(1):12–27. DOI: 10.33647/2074-5982-16-1-12-27.Karkischenko N.N., Karkischenko V.N., Fokin Yu.V. O mekhanizmah farmakologicheskoj modulyacii obsessivno-kompul’sivnyh i kognitivnyh rasstrojstv koshek, raspoznavaemyh metodom normirovaniya BPF-preobrazuemyh funkcij elektrogramm frontal’noj kory golovnogo mozga i gippokampa [Mechanisms of the Pharmacological Modulation of Obsessive-Compulsive and Cognitive Disorders in Cats Recognized by the Method of Nor-malizing FFTConvertible Functions of Electrograms of the Frontal Cortex and Hippocampus]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2020;16(1):12–27. (In Russian). DOI: 10.33647/2074-5982-16-1-12-27.Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Борисова М.М. Между когнитивностью и нейропатиями: нейровизуализация эффектов ГАМК-ергической модуляции гиппокампа и префронатального неокортекса по нормированным электрограммам мозга. Биомедицина. 2020;16(2):12–38. DOI: 10.33647/2074-5982-16-2-12-38.Karkischenko N.N., Karkischenko V.N., Fokin Yu.V., Taboyakova L.A., Alimkina O.V., Borisova M.M. Mezhdu kognitivnost’yu i nejropatiyami: nejrovizualizaciya effektov GAMK-ergicheskoj modulyacii gippokampa i prefronatal’nogo neokorteksa po normirovannym elektrogrammam mozga [Between cognitivity and neuropathies: neuroisualization of effects of GABA-ergic modulation of the hippocampus and prefronatal neocortexis on normed brain electrograms]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2020;16(2):12–38. (In Russian). DOI: 10.33647/2074-5982-16-2-12-38.Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В., Харитонов С.Ю. Нейровизуализация эффектов психоактивных средств посредством нормализации электрограмм головного мозга. Биомедицина. 2019;15(1):12–34. DOI: 10.33647/2074-5982-15-1-12-34.Karkischenko N.N., Karkischenko V.N., Fokin Yu.V., Kharitonov S.Yu. Nejrovizualizaciya effektov psihoaktivnyh sredstv posredstvom normalizacii elektrogramm golovnogo mozga [Neuroimaging of the Effects of Psychoactive Substances by Means of Normalization of Brain Electrograms]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2019;15(1):12–34. (In Russian). DOI: 10.33647/2074-5982-15-1-12-34.Каркищенко Н.Н., Фокин Ю.В., Каркищенко В.Н., Табоякова Л.А., Мокроусов М.И., Алимкина О.В. Конвергентная валидация интрацентральных отношений головного мозга животных. Биомедицина. 2017;3:16–39.Karkischenko N.N., Fokin Yu.V., Karkischenko V.N., Taboyakova L.A., Mokrousov M.I., Alimkina O.V. Konvergentnaya validaciya intracentral’nyh otnoshenij golovnogo mozga zhivotnyh [Convergent validation of intracentral relationships of the brain of animals]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2017;3:16–39. (In Russian).Каркищенко Н.Н., Фокин Ю.В., Каркищенко В.Н., Табоякова Л.А., Харитонов С.Ю., Алимкина О.В. Новые подходы к оценке интрацентральных отношений по показателям оперантного поведения и электрограмм мозга кошек. Биомедицина. 2018;4:4-17.Karkischenko N.N., Fokin Yu.V., Karkischenko V.N., Taboyakova L.A., Kharitonov S.Yu., Alimkina O.V. Novye podhody k ocenke intracentral’nyh otnoshenij po pokazatelyam operantnogo povedeniya i ehlektrogramm mozga koshek [New approaches to the assessment of intracentral relations in terms of operant behavior and electrograms of the cats brain]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2018;4:4–17. (In Russian).Костелянц Н.Б., Ильинский О.Б., Шевелев И.А. Восстановление зрительных функций при пигментной дегенерации сетчатки под влиянием регуляторных пептидов. Физиологический журнал. 1988;1:43–47.Kostelyanc N.B., Il’inskij O.B., Shevelev I.A. Vosstanovlenie zritel’nyh funkcij pri pigmentnoj degeneracii setchatki pod vliyaniem regulyatornyh peptidov [The restoration of visual function during retinal pigment degeneration under the influence of regulatory peptides]. Physiological Journal. 1988;1:43–47. (In Russian).Кругликов Р.И., Чиппенс Г.И., Гецова Е.А. О некоторых механизмах действия энкефалина на процессы обучения и памяти. Биологические науки. 1984;12:45–51.Kruglikov R.I., Chippens G.I., Gecova E.A. O nekotoryh mekhanizmah dejstviya enkefalina na processy obucheniya i pamyati [On some mechanisms of enkephalin action on learning and memory processes]. Biological Sciences. 1984;12:45–51. (In Russian).Лишманов Ю.Б., Бранцев Н.В., Маслов Л.Н. Об участии лей-энкефалина в регуляции адаптации коры надпочечников. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991;12:106–109.Lishmanov Yu.B., Brancev N.V., Maslov L.N. Ob uchastii lej-enkefalina v regulyacii adaptacii kory nadpochechnikov [On the participation of leuencephalin in the regulation of adaptation of the adrenal cortex]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1991;12:106–109. (In Russian).Лишманов Ю.Б., Травков Ю.А., Реброва Т.Ю., Федотова Т.В. Влияние опиоидных нейропептидов на систему простагландинов и процессы ПОЛ в миокарде при его стрессорном повреждении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991;6:619–622.Lishmanov Yu.B., Travkov Yu.A., Rebrova T.Yu., Fedotova T.V. Vliyanie opioidnyh nejropeptidov na sistemu prostaglandinov i processy POL v miokarde pri ego stressornom povrezhdenii [Influence of opioid neuropeptides on the prostaglandin system and LPO processes in the myocardium during stress damage]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1991;6:619–622. (In Russian).Пшенникова М.Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1987;3:85–88.Pshennikova M.G. Rol’ opioidnyh peptidov v reakcii organizma na stress [The role of opioid peptides in the body’s response to stress]. Pathological Physiology and Experimental Therapy. 1987;3:85–88. (In Russian).Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко и др. М.: Профиль-2С, 2010. 358 с.Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al’ternativnym modelyam v biomedicinskih issledovaniyah [Manual on laboratory animals and alternative models in biomedical research]. Ed. by N.N. Karkischenko, et al. Moscow: Profil’-2S Publ., 2010. 358 p. (In Russian).Слепушкин В.Д., Золоев Т.К., Виноградов В.А., Титов М.И. Нейропептиды, их роль в физиологии и патологии. Томск, 1988. 143 с.Slepushkin V.D., Zoloev T.K., Vinogradov V.A., Titov M.I. Nejropeptidy, ih rol’ v fiziologii i patologii [Neuropeptides, their role in physiology and pathology]. Tomsk, 1988. 143 p. (In Russian).Узбеков М.Г. Активность триптофан-5-гидролазы в синаптосомах мозга кролика после однократного введения опиоидного пептида Tur D - Ala - Gly Phe - NH2. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986;2:159–160.Uzbekov M.G. Aktivnost’ triptofan-5-gidrolazy v sinaptosomah mozga krolika posle odnokratnogo vvedeniya opioidnogo peptida Tur D - Ala - Gly - Phe - NH2 [Tryptophan5-hydrolase activity in rabbit brain synaptosomes after a single administration of the Tur D - Ala - Gly Phe - NH2 opioid peptide]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1986;2:159–160. (In Russian).Bragin A., Jandó G., Nádasdy Z., Hetke J., Wise K., Buzsáki G. Gamma (40–100 Hz) oscillation in the hippocampus of the behaving rat. J. Neurosci. 1995;15(1, Pt 1):47–60.Bragin A., Jandó G., Nádasdy Z., Hetke J., Wise K., Buzsáki G. Gamma (40–100 Hz) oscillation in the hippocampus of the behaving rat. J. Neurosci. 1995;15(1, Pt 1):47–60.Costa L.E. Hepatic cytochrom p-450 in rats submitted to chronic hypobaric hypoxia. Am. J. Physiol. 1987;259(4):654–659.Costa L.E. Hepatic cytochrom p-450 in rats submitted to chronic hypobaric hypoxia. Am. J. Physiol. 1987;259(4):654–659.Kann O. The interneuron energy hypothesis: Implications for brain disease. Neurobiol. Dis. 2016;90:75–85. DOI: 10.1016/j.nbd.2015.08.005.Kann O. The interneuron energy hypothesis: Implications for brain disease. Neurobiol. Dis. 2016;90:75–85. DOI: 10.1016/j.nbd.2015.08.005.Kann O., Huchzermeyer C., Kovács R., Wirtz S., Schuelke M. Gamma oscillations in the hippocampus require high complex I gene expression and strong functional performance of mitochondria. Brain. 2011;134(Pt 2):345–358. DOI: 10.1093/brain/awq333.Kann O., Huchzermeyer C., Kovács R., Wirtz S., Schuelke M. Gamma oscillations in the hippocampus require high complex I gene expression and strong functional performance of mitochondria. Brain. 2011;134(Pt 2):345–358. DOI: 10.1093/brain/awq333.Mayfield K.P., D’Alecy L.G. Role of endogenous opioid receptor ligand in the acute adaptation to hypoxia. Brain. Res. 1992;582:226–231.Mayfield K.P., D’Alecy L.G. Role of endogenous opioid receptor ligand in the acute adaptation to hypoxia. Brain. Res. 1992;582:226–231.Medowel J., Kitcheh J. Development of opioid system, peptides, receptors and pharmacology. Brain Res. Reviewer. 1987;12:397.Medowel J., Kitcheh J. Development of opioid system, peptides, receptors and pharmacology. Brain Res. Reviewer. 1987;12:397.Me Givem R.F., Mousa S., Couri D., Bemtston G.G. Prolonged in the mittent footshock stress descreases met and leu enkephalin in brain with concominant decreases in pain the eshold. Life Sci. 1983;33(1):47–54.Me Givem R.F., Mousa S., Couri D., Bemtston G.G. Prolonged in the mittent footshock stress descreases met and leu enkephalin in brain with concominant decreases in pain the eshold. Life Sci. 1983;33(1):47–54.Mueller E., Cenazzani A. Central and Peripheral Endorphins. Basic and Clinical Aspects. Raven New York Press, 1984. 178 p.Mueller E., Cenazzani A. Central and Peripheral Endorphins. Basic and Clinical Aspects. Raven New York Press, 1984. 178 p.Nilsson L.-G., Markowitsch H.J. Cognitive Neuroscience of Memory. Seattle: Hogrefe & Huber Publ., 1999. 57 p.Nilsson L.-G., Markowitsch H.J. Cognitive Neuroscience of Memory. Seattle: Hogrefe & Huber Publ., 1999. 57 p.Patel A. Inhibitors of enkephalin-degrading enzymes as potential therapeutic agents. Prag. Med. Chem. 1993;30:327.Patel A. Inhibitors of enkephalin-degrading enzymes as potential therapeutic agents. Prag. Med. Chem. 1993;30:327.Polunina A.G., Davydov D.M. EEG correlates of Wechsler Adult Intelligence Scale. Int. J. Neurosc. 2006;116(10):1231–1248.Polunina A.G., Davydov D.M. EEG correlates of Wechsler Adult Intelligence Scale. Int. J. Neurosc. 2006;116(10):1231–1248.Sawynok J., Pinsky C., Labella F. Minireview of the specificity of naloxone as the opiate antagonist. Life Sci. 1979;25:1621–1632.Sawynok J., Pinsky C., Labella F. Minireview of the specificity of naloxone as the opiate antagonist. Life Sci. 1979;25:1621–1632.Tort A.B., Kramer M.A., Thorn C., Gibson D.J., Kubota Y., Graybiel A.M., et al. Dynamic crossfrequency couplings of local field potential oscillations in rat striatum and hippocampus during performance of a T-maze task. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008;105(51):2051720522. DOI: 10.1073/pnas.0810524105.Tort A.B., Kramer M.A., Thorn C., Gibson D.J., Kubota Y., Graybiel A.M., et al. Dynamic crossfrequency couplings of local field potential oscillations in rat striatum and hippocampus during performance of a T-maze task. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008;105(51):2051720522. DOI: 10.1073/pnas.0810524105.Watson S.J., Akil H., Richard C.W., Barchas J.P. Evigena for tho seperat opiate peptide neuronal systems. Nature. 1978;275:226–228.Watson S.J., Akil H., Richard C.W., Barchas J.P. Evigena for tho seperat opiate peptide neuronal systems. Nature. 1978;275:226–228.Yamada K., Nabeshima T. Stress-induced behavioral responses and maltiple opioid system in the brain. Behav. Brain Res. 1995;67:133.Yamada K., Nabeshima T. Stress-induced behavioral responses and maltiple opioid system in the brain. Behav. Brain Res. 1995;67:133.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.