scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-15-1-62-77scbmt-125Research ArticleРЕЛЕВАНТНОЕ И АЛЬТЕРНАТИВНОЕ БИОМОДЕЛИРОВАНИЕRELEVANT AND ALTERNATIVE BIOMODELLINGНейропротекторная активность агониста альфа-2 адренорецепторов мафедина на модели черепно-мозговой травмы у крысStudy of the neuroprotective activity of mafedine, an alpha-2 adrenergic receptor agonist, by modeling a traumatic brain injury in ratsСысоевЮ. И.SysoevYu. I.

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А;

199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9, пом. 1050

197376, Saint Petersburg, Professora Popova str., 14A;

199034, Saint Petersburg, Universitetskaya embankment, 7/9 

susoyev92@mail.ruДагаевС. Г.DagaevS. G.

к.м.н.,

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1

Cand. Sci. (Med.),

192019, Saint Petersburg, Bekhtereva str., 1 

КубарскаяЛ. Г.KubarskajaL. G.

к.б.н.,

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1

Candidate of Biological Sciences, 

192019, Saint Petersburg, Bekhtereva str., 1 

larkub@yandex.ruГайковаО. Н.GaikovaO. N.

д.м.н., проф., 

192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1

Dr. Sci. (Med.), Prof.,

192019, Saint Petersburg, Bekhtereva str., 1 

olga-gaykova@yandex.ruУзуегбунамБ. Ч.UzuegbunamB. C.

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

197376, Saint Petersburg, Professora Popova str., 14A

egbunam@yahoo.comМодисеК.ModiseK.

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

197376, Saint Petersburg, Professora Popova str., 14A

kayg93@gmail.comМакванаТ. Л.MakwanaT. L.

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

197376, Saint Petersburg, Professora Popova str., 14A

tlymakwana@gmail.comОковитыйС. В.OkovitiyS. V.

д.м.н., проф.,

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

Dr. Sci. (Med.), Prof.,

197376, Saint Petersburg, Professora Popova str., 14A 

sergey.okovity@pharminnotech.comФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России; Институт трансляционной биомедицины ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияSaint Petersburg State Chemical Pharmaceutical Academy; Institute of Translational Biomedicine of the Saint Petersburg State UniversityRussian FederationФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России»РоссияInstitute of Toxicology of the Federal Medical Biological Agency of RussiaRussian FederationФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава РоссииРоссияSaint Petersburg State Chemical Pharmaceutical AcademyRussian Federation201924032019016277Copyright © Сысоев Ю.И., Дагаев С.Г., Кубарская Л.Г., Гайкова О.Н., Узуегбунам Б.Ч., Модисе К., Маквана Т.Л., Оковитый С.В., 20192019Сысоев Ю.И., Дагаев С.Г., Кубарская Л.Г., Гайкова О.Н., Узуегбунам Б.Ч., Модисе К., Маквана Т.Л., Оковитый С.В.Sysoev Y.I., Dagaev S.G., Kubarskaja L.G., Gaikova O.N., Uzuegbunam B.C., Modise K., Makwana T.L., Okovitiy S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/125

Оценена нейропротекторная активность агониста альфа-2 адренорецепторов 6-оксо-1- фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (мафедина) в дозах 2,5 и 5 мг/кг на модели черепно-мозговой травмы у крыс. Изучено влияние мафедина на поведение и двигательную функцию травмированных животных в тестах «Стимулирование конечностей», «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Цилиндр», «Сужающаяся дорожка» и Staircase. Проведен морфометрический анализ объемов повреждения головного мозга крыс на 7 сутки после ЧМТ на фоне недельного введения изучаемого соединения, а также анализ белкового состава спинномозговой жидкости экспериментальных животных. Оценку эффектов мафедина проводили в сравнении с клонидином и на фоне йохимбина. Введение мафедина крысам в дозе 2,5 мг/кг спустя час после ЧМТ и в течение последующих 6 дней приводило к увеличению их общей двигательной активности, улучшению функции передних и задних конечностей без негативного влияния на поведенческие показатели. Изучаемое соединение не влияло на белковый состав СМЖ травмированных крыс, однако у данных животных наблюдалось уменьшение объема повреждения головного мозга на 7 день после травмы и снижение выраженности воспалительных процессов в области повреждения. В сравнении с клонидином при данном режиме введения мафедин был более эффективным в большинстве тестов. Йохимбин отменял большую часть положительных эффектов изучаемого соединения, что позволяет говорить о том, что в положительном эффекте последнего принимают участие альфа-2 адренорецепторы.

In this study, the neuroprotective activity of alpha-2 adrenergic receptor agonist (6-oxo-1-phenyl-2- (phenylamino)-1,6-dihydropyrimidine-4-sodium olate) (mafedine) at the doses of 2.5 and 5 mg/kg was estimated by modelling a traumatic brain injury in rats. The effect of mafedine on rat behaviour and their motor activity was also assessed following such conventional tests as limb placing, open field, elevated plus maze, cylinder, beam walking and staircase. A morphological analysis of the amount of brain damage in the experimental animals was carried out on the 7th day following injury. In addition, the protein composition of the cerebrospinal fluid was investigated. The effects of mafedine were assessed in a comparative perspective with clonidine. The administration of mafedine at a dose of 2.5 mg/kg to rats after brain trauma is shown to lead to an increase in their overall motor activity and an improvement of fore- and hindlimb motor function without any negative behavioural effects. The studied compound is established to have no effect on the protein composition of the cerebrospinal fluid; however, it decreased the overall size of the damaged area by the 7th day after injury. Moreover, mafedine is shown to decrease the intensity of inflammation processes in the damaged area in rats with traumatic brain injuries. In comparison with clonidine, mafedine demonstrated a higher efficacy in most of the tests. Yohimbine abolished most of the beneficial effects of mafedine; therefore, the positive effects of mafedine are likely to be related to its action on alpha-2 adrenergic receptors.

черепно-мозговая травманейропротекторые средстваагонисты альфа-2 адренорецепторовмафединклонидинtraumatic brain injuryneuroprotective agentsalpha-2 adrenergic agonistsmafedineclonidineReferencesАнисимова Н.А. Фармакологическая характеристика мафедина: дис. … канд. биол. наук. — Ленинградский химико-фармацевтический институт. — Л., 1984.Anisimova N.A. Farmakologicheskaya harakteristika mafedina [Pharmacological characterization of mafedine]: … dis. kand. biol. nauk [the dissertation …candidate of biological sciences]. Leningrad chemical-pharmaceutical institute. Leningrad, 1984. (In Russian).Бернштейн Н.А. Очерки о физиологии движений и физиологии активности. — М.: Медицина, 1966. — 58 с.Bernshtejn N.A. Ocherki o fiziologii dvizhenij i fiziologii aktivnosti [Essays on the physiology of movements and physiology of activity]. Moscow: Medicina. 1966. 58 p. (In Russian).Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. — Л.: Медгиз, 1961. — 340 с.Merkulov G.A. Kurs patogistologicheskoj tekhniki [Course of pathohistological techniques]. Leningrad: MEDGIZ, 1961. 340 p. (In Russian).Силачев Д.Н. Изучение новых нейропротекторов на модели фокальной ишемии головного мозга: дис. …канд. биол. наук. — Моск. гос. университет им. М.В. Ломоносова. — М., 2009.Silachev D.N. Izuchenie novyh nejroprotektorov na modeli fokal’noj ishemii golovnogo mozga [The study of new neuroprotectors on the model of focal cerebral ischemia]: dis. … kand. biol. nauk [the dissertation …candidate of biological sciences]. Lomonosov Moscow State University. Moscow, 2009. (In Russian).Сысоев Ю.И., Оковитый С.В., Узуегбунам Б.Ч. Влияние нового производного диэтиламиноэтанола на выраженность неврологического дефицита у крыс после черепно-мозговой травмы // Биомедицина. — 2018. — № 2. — С. 95–105.Sysoev Yu.I., Okovityj S.V., Uzuegbunam B.Ch. Vliyanie novogo proizvodnogo diehtilaminoehtanola na vyrazhennost’ nevrologicheskogo deficita u krys posle cherepno-mozgovoj travmy [The influence of new diethylaminoethanol compound on the neurologic deficit in rats after traumatic brain injury]. Biomedicina [Biomedicine]. 2018. No. 2. Pp. 95–105. (In Russian).Сысоев Ю.И., Мусиенко П.Е., Оковитый С.В. Влияние адренергических и холинергических средств на восстановление двигательных функций при поражении ЦНС // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2017. — T. 80. — № 7. — С. 37–44.Sysoev Yu.I., Musienko P.E., Okovityj S.V. Vliyanie adrenergicheskih i holinergicheskih sredstv na vosstanovlenie dvigatel’nyh funkcij pri porazhenii CNS [Influence of cholinergic and adrenergic agents on the recovery of locomotor functions after CNS damage]. Jeksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and clinical pharamcology]. 2017. T. 80. No. 7. Pp. 37–44. (In Russian).Albert P.R., Vahid-Ansari F., Luckhart C. Serotonin-prefrontal cortical circuitry in anxiety and depression phenotypes: pivotal role of pre- and post-synaptic 5-HT1A receptor expression // Front Behav Neurosci. — 2014. — Vol. 8. — Pp. 199.Albert P.R., Vahid-Ansari F., Luckhart C. Serotonin-prefrontal cortical circuitry in anxiety and depression phenotypes: pivotal role of pre- and post-synaptic 5-HT1A receptor expression. Front Behav Neurosci. 2014. Vol. 8. Pp. 199.Isaev N.K., Novikova S.V., Stelmashook E.V., et al. Mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant skqr1 decreases trauma-induced neurological deficit in rat // Biochemistry (Moscow). — 2012. — Vol. 77, № 9. — P. 996–999.Isaev N.K., Novikova S.V., Stelmashook E.V., et al. Mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant skqr1 decreases trauma-induced neurological deficit in rat. Biochemistry (Moscow). 2012. Vol.77, № 9. P. 996–999.Jasper J.R., Lesnick J.D., Chang L.K., et al. Ligand efficacy and potency at recombinant alpha2 adrenergic receptors: agonist-mediated [35S] GTPgammaS binding // Biochem Pharmacol. — 1998. — Vol. 55. — Pp. 1035–1043.Jasper J.R., Lesnick J.D., Chang L.K., et al. Ligand efficacy and potency at recombinant alpha2 adrenergic receptors: agonist-mediated [35S] GTPgammaS binding. Biochem Pharmacol. 1998. Vol. 55. Pp. 1035–1043.Jiang L., Hu M., Lu Y., et al. The protective effects of dexmedetomidine on ischemic brain injury: A meta-analysis // J Clin Anesth. — 2017. — Vol. 40. — Pp. 25–32.Jiang L., Hu M., Lu Y., et al. The protective effects of dexmedetomidine on ischemic brain injury: Ameta-analysis. J Clin Anesth. 2017. Vol. 40. Pp. 25–32.Kamibayashi T., Maze M. Clinical uses of α2- adrenergic agonists // Anesthesiology. — 2000. — Vol. 93. — Pp. 1345–1349.Kamibayashi T., Maze M. Clinical uses of α2-adrenergic agonists. Anesthesiology. 2000. Vol. 93. Pp. 1345– 1349.Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. — 1970. — Vol. 227. — Pp. 680–685.Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970. Vol. 227. Pp. 680–685.Lowry O.H. Protein measurement with the folin phenol reagent// J. Biol. Chem. — 1951. — Vol. 193. — Pp. 265–275.Lowry O.H. Protein measurement with the folin phenol reagent. J. Biol. Chem. 1951. Vol. 193. Pp. 265–275.Millan M.J., Newman-Tancredi A., Audinot V., et al. Agonist and antagonist actions of yohimbine as compared to fluparoxan at alpha (2)-adrenergic receptors (AR)s, serotonin (5-HT) (1A), 5-HT(1B), 5-HT(1D) and dopamine D (2) and D (3) receptors. Significance for the modulation of frontocortical monoaminergic transmission and depressive states // Synapse. 2000. — Vol. 35, No. 2. — Pp. 79–95.Millan M.J., Newman-Tancredi A., Audinot V., et al. Agonist and antagonist actions of yohimbine as compared to fluparoxan at alpha (2)-adrenergic receptors (AR)s, serotonin (5-HT) (1A), 5-HT(1B), 5-HT(1D) and dopamine D (2) and D (3) receptors. Significance for the modulation of frontocortical monoaminergic transmission and depressive states. Synapse. 2000. Vol. 35. No. 2. Pp. 79–95.Nacif-Coelho C., Correa-Sales C., Chang L.L., Maze M. Perturbation of ion channel conductance alters the hypnotic response to the alpha 2-adrenergic agonist dexmedetomidine in the locus coeruleus of the rat //Anesthesiology. — 1994. — Vol. 81. — Pp. 1527–1534.Nacif-Coelho C., Correa-Sales C., Chang L.L., Maze M. Perturbation of ion channel conductance alters the hypnotic response to the alpha 2-adrenergic agonist dexmedetomidine in the locus coeruleus of the rat. Anesthesiology. 1994. Vol. 81. Pp. 1527–1534.Nirogi R., Kandikere V., Mudigonda K., et al. A simple and rapid method to collect the cerebrospinal fluid of rats and its application for the assessment of drug penetration into the central nervous system // J. Neurosci Methods. — 2009. — Vol. 178, No. 1. — Pp. 116–119.Nirogi R., Kandikere V., Mudigonda K., et al. A simple and rapid method to collect the cerebrospinal fluid of rats and its application for the assessment of drug penetration into the central nervous system. J. Neurosci Methods. 2009. Vol. 178. No. 1. Pp. 116–119.Silva R.H., Kameda S.R., Carvalho R.C., et al. Anxiogenic effect of sleep deprivation in the elevated plusmaze test in mice // Psychopharmacology (Berl). — 2004. — Vol. 176. — Pp. 115–122.Silva R.H., Kameda S.R., Carvalho R.C., et al. Anxiogenic effect of sleep deprivation in the elevated plusmaze test in mice. Psychopharmacology (Berl). 2004. Vol. 176. Pp. 115–122.Walf A.A., Frye C.A. The use of elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents // Nat Protoc. — 2007. — Vol. 2, No. 2. — Pp. 322–328.Walf A.A., Frye C.A. The use of elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007. Vol. 2. No. 2. Pp. 322–328.Wen R., Cheng T., Li Y., et al. Alpha-2 adrenergic agonists induce basic fibroblast growth factor expression in photoreceptors in vivo and ameliorate light damage // J Neurosci. — 1996. — Vol. 16, No. 19. — Pp. 5986–5992.Wen R., Cheng T., Li Y., et al. Alpha-2 adrenergic agonists induce basic fibroblast growth factor expression in photoreceptors in vivo and ameliorate light damage. J Neurosci. 1996. Vol. 16. No. 19. Pp. 5986–5992.Wilson L., Stewart W., Dams-O’Connor K., et al. The chronic and evolving neurological consequences of traumatic brain injury // Lancet Neurol. — 2017. — Vol. 16. — No. 10. — Pp. 813–825.Wilson L., Stewart W., Dams-O’Connor K., et al. The chronic and evolving neurological consequences of traumatic brain injury. Lancet Neurol. 2017. Vol. 16. No. 10. Pp. 813–825.Wrenn C.C., Heitzer A.M., Roth A.K., et al. Effects of clonidine and methylphenidate on motor activity in Fmr1 knockout mice // Neurosci Lett. — 2015. — Vol. 585. — Pp. 109–113.Wrenn C.C., Heitzer A.M., Roth A.K., et al. Effects of clonidine and methylphenidate on motor activity in Fmr1 knockout mice. Neurosci Lett. 2015. Vol. 585. Pp. 109–113.Zetterberg H., Smith D.H., Blennow K. Biomarkers of mild traumatic brain injury in cerebrospinal fluid and blood // Nat Rev neurol. — 2013. — Vol. 9, No. 4. — Pp. 201–210.Zetterberg H., Smith D.H., Blennow K. Biomarkers of mild traumatic brain injury in cerebrospinal fluid and blood. Nat Rev neurol. 2013. Vol. 9. No. 4. Pp. 201–210.Zhang Y. Clonidine preconditioning decreases infarct size and improves neurological outcome from transient forebrain ischaemia in the rat // Neuroscience. – 2004. — Vol. 125, No. 3. — Pp. 625–631.Zhang Y. Clonidine preconditioning decreases infarct size and improves neurological outcome from transient forebrain ischaemia in the rat. Neuroscience. 2004. Vol. 125. No. 3. Pp. 625–631.Zhang Y., Kimelberg H.K. Neuroprotection by alpha 2-adrenergic agonists in cerebral ischemia // Curr. Neuropharmacol. — 2005. — Vol. 3, No. 4. — Pp. 317–323.Zhang Y., Kimelberg H.K. Neuroprotection by alpha 2-adrenergic agonists in cerebral ischemia. Curr. Neuropharmacol. 2005. Vol. 3. No. 4. Pp. 317–323.Zilles K., Qü M., Schleicher A. Regional distribution and heterogeneity of alpha-adrenoceptors in the rat and human central nervous system // J. Hirnforsch. — 1993. — Vol. 34, No. 2. — Pp. 123–132.Zilles K., Qü M., Schleicher A. Regional distribution and heterogeneity of alpha-adrenoceptors in the rat and human central nervous system. J. Hirnforsch. 1993. Vol. 34. No. 2. Pp. 123–132.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.