scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-17-1-82-93scbmt-1254Research ArticleРЕЛЕВАНТНОЕ И АЛЬТЕРНАТИВНОЕ БИОМОДЕЛИРОВАНИЕRELEVANT AND ALTERNATIVE BIOMODELLINGОсобенности влияния хронического воспаления, индуцированного формалином, на развитие опухоли и продолжительность жизни белых беспородных крысImpact of Chronic Formalin-Induced Inflammation on Tumour Development and Longevity in White Outbred RatsЖуковаГ. В.ZhukovaG. V.

Жукова Галина Витальевна - доктор биологических наук.

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Galina V. Zhukova - Dr. Sci. (Biol.)

344037, Rostov-on-Don, 14 Liniya Street, 63

galya_57@mail.ruШихляроваА. И.ShikhlyarovaA. I.

Шихлярова Алла Ивановна - доктор биологических наук, профессор.

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Alla I. Shikhliarova - Dr. Sci. (Biol.), Prof.

344037, Rostov-on-Don, 14 Liniya Street, 63

shikhliarova.a@mail.ruПротасоваТ. П.ProtasovaT. P.

Протасова Татьяна Пантелеевна - кандидат биологических наук.

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Tatiana P. Protasova - Cand. Sci. (Biol.)

344037, Rostov-on-Don, 14 Liniya Street, 63

protasovatp@yandex.ruЛукбановаЕ. А.LukbanovaE. A.

Лукбанова Екатерина Алексеевна

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Ekaterina A. Lukbanova

344037, Rostov-on-Don, 14 Liniya Street, 63

katya.samarskaja@yandex.ruЗаикинаЕ. В.ZaikinaE. V.

Заикина Екатерина Владиславовна

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Ekaterina V. Zaikina

344037, Rostov-on-Don, 14 Liniya Street, 63

katherinebio@mail.ruВолковаА. В.VolkovaА. V.

Волкова Анастасия Владимировна

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Anastasiya V. Volkova

344037, Rostov-on-Don, 14 Liniya Street, 63

volkovaav58@mail.ruХодаковаД. В.KhodakovaD. V.

Ходакова Дарья Владиславовна

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Darya V. Khodakova

344037, Rostov-on-Don, 14 Liniya Street, 63

coctail.moxuto@yandex.ruФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Centre for Oncology of the Ministry of Health care of RussiaRussian Federation2021250220211718293Copyright © Жукова Г.В., Шихлярова А.И., Протасова Т.П., Лукбанова Е.А., Заикина Е.В., Волкова А.В., Ходакова Д.В., 20212021Жукова Г.В., Шихлярова А.И., Протасова Т.П., Лукбанова Е.А., Заикина Е.В., Волкова А.В., Ходакова Д.В.Zhukova G.V., Shikhlyarova A.I., Protasova T.P., Lukbanova E.A., Zaikina E.V., Volkova А.V., Khodakova D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1254

Целью работы стало изучение влияния хронического воспаления, индуцированного формалином, на развитие злокачественных опухолей в зоне, удаленной от очага воспаления, и продолжительность жизни белых беспородных крыс-опухоленосителей.

Эксперименты проводили на 29-ти белых беспородных половозрелых крысах-самцах, разделенных на 3 группы: контрольную, группу с введением воды и основную группу с введением формалина. Водный раствор формалина или воду в том же объеме вводили в область левого голеностопного сустава трижды до трансплантации карциномы Герена через 4 недели после первого введения. Оценивали динамику размеров опухоли, продолжительность жизни животных, выраженность отека, содержание лейкоцитов в крови, общую двигательную активность (тест «Открытое поле»). При статистическом анализе использовали программный пакет «Statistica 6», а также тест Крускала—Уоллиса и критерий Данна.

Введение формалина ускоряло рост опухоли у большинства животных. Несмотря на это, в 50% случаев наблюдалось увеличение продолжительности жизни по сравнению с максимальным показателем в контрольной группе. Гибель таких животных часто наступала при более значительных размерах опухоли, чем у крыс контрольной группы. Выявлены особенности воспалительной реакции и динамики двигательной активности до формирования опухоли, характерные для животных, отличавшихся продолжительностью жизни. При введении воды отмечена сходная направленность изменений изученных показателей при меньшей выраженности воспалительной реакции и боли, чем при введении формалина. Обозначены возможные механизмы «устойчивости» организма к росту опухоли при развитии хронического воспаления.

Впервые показано разнонаправленное влияние воспаления, индуцированного формалином, на опухолевый процесс: ускорение роста опухоли у большинства белых беспородных крыс-самцов при одновременном повышении продолжительности жизни у части таких животных и единичных случаях торможения роста опухоли. Открыт вопрос о механизмах «устойчивости» к росту опухоли при развитии воспаления. Результаты представляют интерес в связи с актуальностью вопроса о влиянии на онкогенез воспалительных патологий костно-мышечной системы.

The work aimed to investigate the impact of chronic formalin-induced inflammation on the remote malignancy development and longevity in white outbred tumour-bearing rats.

Experiments were conducted with 29 white outbred mature male rats divided in three groups: a control, water-injection and main formalin-injection group. Aqueous formaldehyde or same water volume were injected into left ankle joint thrice prior to Guerin’s carcinoma transplantation, 4 weeks past the first injection. The tumour size dynamics, longevity, oedema severity, blood leucocyte count and overall motor activity were estimated with an Open Field test. Statistical analysis was performed with Statistica 6 using the Kruskal—Wallis and Dunn’s test criteria.

Formalin administration accelerated the tumour growth in most animals. Nevertheless, longevity increased relative to the control’s maximum in 50% cases. Lethality in such cases was often registered with larger tumours relative to the control group. The pre-tumour traits of inflammatory response and motor dynamics in longer-lived animals have been revealed. A similar trend was registered in water administration trials at a less pronounced inflammatory and algetic response relative to the formalin trials. Putative chronic inflammation-associated mechanisms of anti-tumour resistance have been proposed.

A multidirectional effect of formalin-induced inflammation on tumourigenesis is shown for the first time: a prevailing tumour growth acceleration at higher longevity with seldom tumour inhibition cases in white outbred male rats. The mechanisms of inflammation-associated anti-tumour resistance require further research. The results relate to the known effect of musculoskeletal inflammatory conditions on tumourigenesis.

формалинвоспалениезлокачественные опухолипродолжительность жизнидвигательная активностьхроническая больformalininflammationmalignant tumorslongevitymotor activitychronic painРабота не спонсировалась, проведена при поддержке ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России, г. Ростов-на-ДонуThe work had no sponsorship. It was carried out with the support of the National Medical Research Centre for Oncology of the Ministry of Health care of Russia, Rostov-on-DonReferencesГлантц С. Медико-биологическая статистика. 4-е изд., пер. с англ. М.: Практика, 1998:459. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0258(19990915/30)18:17/18%3C2548::AID-SIM164%3E3.0.CO;2-A.Glantz S. Mediko-biologicheskaya statistika [Primer of Biostatistics]. 4th Ed. English transl. Moscow: Praktika Publ., 1998:459. (In Russian). DOI: 10.1002/(SICI)1097-0258(19990915/30)18:17/18%3C2548::AID-SIM164%3E3.0.CO;2-A.Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А. и др. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли.2017;53(2):14-20.Kit O.I., Franciyanc E.M., Kotieva I.M., Kaplieva I.V., Trepitaki L.K., Bandovkina V.A., et al. Nekotoryye mekhanizmy povysheniya zlokachestven-nosti melanomy na fone khronicheskoy boli u samok myshey [Some mechanisms of increasing malignancy of B16/F10 melanoma in female mice with chronic pain]. Rossiyskiy zhurnal boli [Russian J. of Pain]. 2017;53(2):14 20. (In Russian).Кжышковска Ю.Г., Митрофанова И.В., Завьялова М.В., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В. Опухолеассоциированные макрофаги. М: Наука, 2017:224.Kzhyshkovska Yu.G., Mitrofanova I.V., Zavyalova M.V., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. Opuholeassociirovannye makrofagi [Tumor associated macrophages]. Moscow: Nauka Publ., 2017:224. (In Russian).Конг Х.Х., Хазиахметова В.Н., Зиганшина Л.Е. Новый метод сравнения эффективности НПВС на экспериментальных моделях воспаления при длительном наблюдении. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016;79(11): 19-25. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-11-19-25.Kong Kh.Kh., Khaziakhmetova V.N., Ziganshina L.E. Novyy metod sravneniya effektivnosti NPVS na eks-perimentalnykh modelyakh vospaleniya pri dlitelnom nablyudenii [New Approach to Comparing NSAID Efficacy by Long-Term Monitoring of Experimental Inflammation Models]. Experimental and Clinical Pharmacology. 2016;79(11):19-25. (In Russian). DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-11-19-25.Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990:352.Lakin G.F. Biometrics. Moscow: Vysshaya shkola Publ., 1990:352. (In Russian).Лучихина Л.В., Мендель О.И., Мендель В., Голухов Г.Н. Остеоартрит и возраст. Роль старения в этиологии и патогенезе заболевания. Современная ревматология. 2017;11(1):4-11. DOI: 10.14412/1996-7012-2017-1-4-11.Luchikhina L.V., Mendel O.I., Mendel V., Golukhov G.N. Osteoartrit i voz-rast. Rol stareniya v etiologii i patogeneze zabolevaniya [Osteoarthritis and age. Role of aging in the etiology and pathogenesis of the disease]. Sovremennaya revmatologiya [Modern Rheumatology J.]. 2017;11(1):4-11. (In Russian). DOI: 10.14412/1996-7012-2017-1-4-11.Самедов В.Х., Налескина Л.А., Захарычев В.Д. Морфологические изменения в карциноме Герена после криодеструкции, локальной СВЧ-гипертермии и их комбинации. Российский онкологический журнал. 2013;18(3):17-21.Samedov V.Kh., Naleskina L.A., Zakharychev V.D. Morfologicheskiye izmeneniya v kartsinome Gerena posle kriodestruktsii. lokalnoy SVCh-gipertermii i ikh kombinatsii [Morphological changes during Geren carcinoma after cryoblation, a local microwave hyperthermia and their combination]. Russian J. of Oncology. 2013;18(3):17-21. (In Russian).Antonelli M., Kushner I. It’s time to redefine inflammation. FASEB J. 2017;31(5):1787-1791. DOI:10.1096/fj.201601326R.Antonelli M., Kushner I. It’s time to redefine inflammation. FASEB J. 2017;31(5):1787-1791. DOI:10.1096/fj.201601326R.Chovatiya R., Medzhitov R. Stress, Inflammation, and Defense of Homeostasis. Mol. Cell. 2014;54(2):281-288. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.03.030.Chovatiya R., Medzhitov R. Stress, Inflammation, and Defense of Homeostasis. Mol. Cell. 2014;54(2):281-288. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.03.030.Flamant M., Roblin X. Inflammatory bowel disease: towards a personalized medicine. Therap. Adv. Gastroenterol. 2018;11:1-15. DOI: 10.1177/1756283X17745029.Flamant M., Roblin X. Inflammatory bowel disease: towards a personalized medicine. Therap. Adv. Gastroenterol. 2018;11:1-15. DOI: 10.1177/1756283X17745029.Grabovskaya S.V., Salyha Y.T. Do Results of the Open Field Test Depend on the Arena Shape? Neurophysiology. 2014;46(4):376-380. DOI: 10.1007/s11062-014-9458-x.Grabovskaya S.V., Salyha Y.T. Do Results of the Open Field Test Depend on the Arena Shape? Neurophysiology. 2014;46(4):376-380. DOI: 10.1007/s11062-014-9458-x.Knight B.E., Kozlowski N., Havelin J., King T., Crocker S.J., Young E.E., et al. TIMP-1 Attenuates the Development of Inflammatory Pain Through MMP-Dependent and Receptor-Mediated Cell Signaling Mechanisms. Front. Mol. Neurosci. 2019;12:220. DOI: 10.3389/fnmol.2019.00220.Knight B.E., Kozlowski N., Havelin J., King T., Crocker S.J., Young E.E., et al. TIMP-1 Attenuates the Development of Inflammatory Pain Through MMP-Dependent and Receptor-Mediated Cell Signaling Mechanisms. Front. Mol. Neurosci. 2019;12:220. DOI: 10.3389/fnmol.2019.00220.Korniluk A., Koper O., Kemona H., Dymicka-Piekarska V. From inflammation to cancer. Ir. J. Med. Sci. 2017;186:57-62. DOI: 10.1007/s11845-016-1464-1470.Korniluk A., Koper O., Kemona H., Dymicka-Piekarska V. From inflammation to cancer. Ir. J. Med. Sci. 2017;186:57-62. DOI: 10.1007/s11845-016-1464-1470.Mescher A.L. Macrophages and fibroblasts during inflammation and tissue repair in models of organ regeneration. Regeneration (Oxf). 2017;4(2):39-53. DOI:10.1002/reg2.77.Mescher A.L. Macrophages and fibroblasts during inflammation and tissue repair in models of organ regeneration. Regeneration (Oxf). 2017;4(2):39-53. DOI:10.1002/reg2.77.Shinko D., Diakos C.I., Clarke S.J., Charles K.A. Cancer-Related Systemic Inflammation: The Challenges and Therapeutic Opportunities for Personalized Medicine. Clin. Pharmacol. Ther. 2017;102(4):599-610. DOI:10.1002/cpt.789.Shinko D., Diakos C.I., Clarke S.J., Charles K.A. Cancer-Related Systemic Inflammation: The Challenges and Therapeutic Opportunities for Personalized Medicine. Clin. Pharmacol. Ther. 2017;102(4):599-610. DOI:10.1002/cpt.789.Su Y.S., Sun W.H., Chen C.C. Molecular mechanism of inflammatory pain. World J. Anesthesiol. 2014;3(1):71-81. DOI: 10.5313/wja.v3.i1.71.Su Y.S., Sun W.H., Chen C.C. Molecular mechanism of inflammatory pain. World J. Anesthesiol. 2014;3(1):71-81. DOI: 10.5313/wja.v3.i1.71.Zhukova G.V., Shikhliarova A.I., Barteneva T.A., Goroshinskaya I.A., Gudtskova T.N., Bragina M.I., et al. Some approaches to the activation of antitumor resistance mechanisms and functional analogs in the categories of synergetics. Biophysics. 2016;61(2):303-315. DOI: 10.1134/S0006350916020251.Zhukova G.V., Shikhliarova A.I., Barteneva T.A., Goroshinskaya I.A., Gudtskova T.N., Bragina M.I., et al. Some approaches to the activation of antitumor resistance mechanisms and functional analogs in the categories of synergetics. Biophysics. 2016;61(2):303-315. DOI: 10.1134/S0006350916020251.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.