scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2713-0428-17-3E-170-175scbmt-1336Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОМЕДИЦИНЕNON-CLINICAL RESEARCH IN BIOMEDICINEМоделирование взаимодействия тиозонида и атфазы M. tuberculosis методом молекулярного докингаModeling the interaction of thiozonide and atphase M.tuberculosis by the method of molecular dockingШиловБ. В.ShilovB. V.

к.м.н., доц.,

117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.,

117997, Moscow, Ostrovityanova Str., 1

borisshilov@gmail.comСмирновА. С.SmirnovA. S.

117997, Москва, ул. Островитянова, 1

117997, Moscow, Ostrovityanova Str., 1

anton.smirnov.9910@gmail.comСавченкоА. Ю.SavchenkoA. Yu.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

alursav@mail.ruФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияRussian National Research Medical University named after N.I. Pirogov of the Ministry of Health Сare of RussiaRussian FederationФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation202126102021173E170175Copyright © Шилов Б.В., Смирнов А.С., Савченко А.Ю., 20212021Шилов Б.В., Смирнов А.С., Савченко А.Ю.Shilov B.V., Smirnov A.S., Savchenko A.Y.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1336

Изучали механизм взаимодействия нового противотуберкулёзного препарата тиозонид с вероятной мишенью организма M. tuberculosis. Согласно полученным поисковым данным, наиболее вероятной мишенью с карманом связывания тиозонида являются субъединица бактериальной АТФ-синтазы — фермента, играющего ключевую роль в процессах энергообмена клетки, осуществляя сопряжение реакции синтеза/гидролиза АТФ с трансмембранным переносом протонов. Были построены оригинальные модели трёх субъединиц этого энзима (альфа, дельта и эпсилон). Для моделирования докинга in silico использована программа AutoDock версии 4.2, которая включена в состав комплекса MGL Tools версии 1.5.6. Показано, что все три субъединицы имеют кластеры с минимальными энергиями связывания для молекулы тиозонида, причём у субъединицы эпсилон два кластера с равными вероятностями быть сайтом связывания тиозонида. 

The mechanism of interaction of a new anti-tuberculosis drug thiosonide with a probable target of M. tuberculosis was studied. According to the data obtained, the most likely target with a thiozonide binding pocket is the subunit of bacterial ATP synthase, an enzyme that plays a key role in the processes of energy exchange in the cell, coupling the reaction of ATP synthesis/hydrolysis with transmembrane proton transfer. Original models of the three subunits of this enzyme (alpha, delta, and epsilon) were built. To simulate docking in silico, the AutoDock program version 4.2 was used, which is included in the MGL Tools version 1.5.6. It was shown that all three subunits have clusters with the minimum binding energies for the thiosinide molecule, and the epsilon subunit has two clusters with equal probabilities of being a thiosinide binding site. 

тиозонидмолекулярный докинглиганд-белковые взаимодействияthiozonidemolecular dockingligand-protein interactionsReferencesБочарова И.В., Буренков М.С., Лепеха Л.Н., Смирнова Т.Г., Черноусова Л.Н., Демихова О.В. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулёзного препарата тиозонид. Туберкулёз и болезни лёгких. 2014;6:46– 50. DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50.Bocharova I.V., Burenkov M.S., Lepekha L.N., Smirnova T.G., Chernousova L.N., Demihova O.V. Doklinicheskie issledovaniya spetsificheskoy aktivnosti novogo protivotuberkuleznogo preparata tiozonid [Preclinical studies of the specific activity of the new anti-TB drug thiosonide]. Tuberkulioz i bolezni legkih [Tuberculosis and lung disease]. 2014;(6):46–50. (In Russian). DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50.Меньшикова Л.А. Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук. М., 2016.Men’shikova L.A. Farmakokineticheskoe issledovanie original’nogo lekarstvennogo sredstva tiozonida [Pharmacokinetic study of the original drug thiozonide]: Abstract of diss. … cand. pharm. sci. Moscow, 2016. (In Russian).Шадрина М.С., Рогов А.В., Бравая К.Б., Немухин А.В. Молекулярный докинг производных гуанозиннуклеотидов в ГТФ-связывающие белки. Вестник Московского Университета. Сер. 2. Химия. 2005;46(6):363–369.Shadrina M.S., Rogov A.V., Bravaya K.B., Nemuhin A.V. Molekulyarnyy doking proizvodnykh guanozinnukleotidov v GTF-svyazyvayushchie belki [Molecular docking of guanosine nucleotide derivatives into GTPbinding proteins]. Vestnik Moskovskogo Universiteta. Ser. 2. Himiya [Moscow University Bulletin. Ser. 2. Chemistry]. 2005;46(6):363–369. (In Russian).Diacon A.H., Pym A., Grobusch M., Patientia R., Rustomjee R., Page-Shipp L., Pistorius C., Krause R., Bogoshi M., Churchyard G., Venter A., Allen J., Palomino J.C., De Marez T., van Heeswijk R.P.G., Lounis N., Meyvisch P., Verbeeck J., Parys W., de Beule K., Andries K., Neeley D.F.M. The Diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2009;360(23):2397– 2405. DOI: 10.1056/NEJMoa0808427.Diacon A.H., Pym A., Grobusch M., Patientia R., Rustomjee R., Page-Shipp L., Pistorius C., Krause R., Bogoshi M., Churchyard G., Venter A., Allen J., Palomino J.C., De Marez T., van Heeswijk R.P.G., Lounis N., Meyvisch P., Verbeeck J., Parys W., de Beule K., Andries K., Neeley D.F.M. The Diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2009;360(23):2397– 2405. DOI: 10.1056/NEJMoa0808427.Esposito S., D’Ambrosio L., Tadolini M., Schaaf H.S., Caminero L.J., Marais B., Centis R., Dara M., Matteelli A., Blasi F., Migliori G.B. ERS/ WHO Tuberculosis Consilium assistance with extensively drug-resistant tuberculosis management in a child: Case study of compassionate delamanid use. Eur. Respiratory J. 2014;44:811–815. DOI: 10.1183/09031936.00060414.Esposito S., D’Ambrosio L., Tadolini M., Schaaf H.S., Caminero L.J., Marais B., Centis R., Dara M., Matteelli A., Blasi F., Migliori G.B. ERS/ WHO Tuberculosis Consilium assistance with extensively drug-resistant tuberculosis management in a child: Case study of compassionate delamanid use. Eur. Respiratory J. 2014;44:811–815. DOI: 10.1183/09031936.00060414.Koul A., Dendouga N., Vergauwen K., Molenberghs B., Vranckx L., Willebrords R., Ristic Z., Lill H., Dorange I., Guillemont J., Bald D., Andries K. Diarylquinolines target subunit c of mycobacterial ATP synthase. Nat. Chem. Biol. 2007;3:323–324. DOI: 10.1038/nchembio884.Koul A., Dendouga N., Vergauwen K., Molenberghs B., Vranckx L., Willebrords R., Ristic Z., Lill H., Dorange I., Guillemont J., Bald D., Andries K. Diarylquinolines target subunit c of mycobacterial ATP synthase. Nat. Chem. Biol. 2007;3:323–324. DOI: 10.1038/nchembio884.Klopper M., Warren R.M., Hayes C., Gey van Pittius N.C., Streicher E.M., Müller B., Sirgel F.A., Chabula-Nxiweni M., Hoosain E., Coetzee G., van Helden P.D., Victor T.C., Trollip A. Ph. Emergence and spread of extensively and totally drug-resistant tuberculosis, South Africa. Emerging Infectious Disease J. 2013;19:449. DOI: 10.3201//EID1903.120246.Klopper M., Warren R.M., Hayes C., Gey van Pittius N.C., Streicher E.M., Müller B., Sirgel F.A., Chabula-Nxiweni M., Hoosain E., Coetzee G., van Helden P.D., Victor T.C., Trollip A. Ph. Emergence and spread of extensively and totally drug-resistant tuberculosis, South Africa. Emerging Infectious Disease J. 2013;19:449. DOI: 10.3201//EID1903.120246.Ndjeka N., Schnippel K., Master I., Meintjes G., Maartens G., Romero R., Padanilam X., Enwerem M., Chotoo S., Singh N., HughesJ., Variava E., Ferreira H., teRiele J., IsmailN., MohrE., BantubaniN., ConradieF. High treatment success rate for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis using a bedaquiline-containing treatment regimen. Eur. Respir. J., 2018;52(6). DOI: 10.1183/13993003.01528-2018.Ndjeka N., Schnippel K., Master I., Meintjes G., Maartens G., Romero R., Padanilam X., Enwerem M., Chotoo S., Singh N., HughesJ., Variava E., Ferreira H., teRiele J., IsmailN., MohrE., BantubaniN., ConradieF. High treatment success rate for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis using a bedaquiline-containing treatment regimen. Eur. Respir. J., 2018;52(6). DOI: 10.1183/13993003.01528-2018.Prasad P.A., Kanagasabai V., Arunachalam J. Exploring conformational space using a mean field technique with MOLS sampling. University of Madras, Guindy Campus, Chennai, India. 2007.Prasad P.A., Kanagasabai V., Arunachalam J. Exploring conformational space using a mean field technique with MOLS sampling. University of Madras, Guindy Campus, Chennai, India. 2007.Sassetti C.M., Boyd D.H., Rubin E.J. Genes required for mycobacterial growth defined by high density mutagenesis. Mol. Microbiol. 2003;48(1):77–84. DOI: 10.1046/j.1365-2958.2003.03425.x.Sassetti C.M., Boyd D.H., Rubin E.J. Genes required for mycobacterial growth defined by high density mutagenesis. Mol. Microbiol. 2003;48(1):77–84. DOI: 10.1046/j.1365-2958.2003.03425.x.http://autodock.scripps.edu.http://autodock.scripps.edu.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.