scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-18-3-72-78scbmt-1414Research ArticleБИОРЕГУЛЯТОРЫ В МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЯХBIOREGULATORS IN MEDICAL TECHNOLOGIESПрименение аллостерического агониста рецептора лютеинизирующего гормона для снижения эффективной дозы гонадотропина при лечении андрогенной недостаточности крыс с диабетом типа 1Application of an Allosteric Agonist of the Luteinizing Hormone Receptor for Reducing the Effective Dose of Gonadotropin in the Treatment of Androgen Deficiency in Rats with Type 1 DiabetesБахтюковА. А.BakhtyukovA. A.

Бахтюков Андрей Андреевич - кандидат биологических наук.

194223, Санкт-Петербург, пр. Тореза, 44.

Andrey A. Bakhtyukov - Cand. Sci. (Biol.), Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences.

194223, Saint Petersburg, Thoreza Ave., 44.

bahtyukov@gmail.comДеркачК. В.DerkachK. V.

Деркач Кира Викторовна - кандидат биологических наук.

194223, Санкт-Петербург, пр. Тореза, 44.

Kira V. Derkach - Cand. Sci. (Biol.), Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences.

194223, Saint Petersburg, Thoreza Ave., 44.

derkatch_k@list.ruСорокоумовВ. Н.SorokoumovV. N.

Сорокоумов Виктор Николаевич - кандидат химических наук.

194223, Санкт-Петербург, пр. Тореза, 44; 198504, Санкт-Петербург, Петергоф, Университетский просп., 26.

Viktor N. Sorokoumov - Cand. Sci. (Chem.), Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg State University.

194223, Saint Petersburg, Thoreza Ave., 44; 198504, Saint Petersburg, Peterhof, Universitetskiy Ave., 26.

sorokoumov@gmail.comШпаковА. О.ShpakovA. O.

Шпаков Александр Олегович – доктор биологических наук.

194223, Санкт-Петербург, пр. Тореза, 44.

Alexander O. Shpakov - Dr. Sci. (Biol.), Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences.

194223, Saint Petersburg, Thoreza Ave., 44.

alex_shpakov@list.ruФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАНРоссияSechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияSechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences; Saint Petersburg State UniversityRussian FederationФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН;РоссияSechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of SciencesRussian Federation2022171020221837278Copyright © Бахтюков А.А., Деркач К.В., Сорокоумов В.Н., Шпаков А.О., 20222022Бахтюков А.А., Деркач К.В., Сорокоумов В.Н., Шпаков А.О.Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Sorokoumov V.N., Shpakov A.O.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1414

При диабете 1-го типа синтез тестостерона в семенниках нарушается, что ведёт к андрогенной недостаточности. Длительное использование высоких доз гонадотропинов для её коррекции снижает чувствительность рецепторов лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина человека (ЛГ/ХГЧ) в клетках Лейдига к эндогенным гонадотропинам. Целью работы было изучить влияние трёхдневной обработки самцов крыс Wistar со стрептозотоциновым диабетом 1-го типа с помощью аллостерического агониста рецептора ЛГ/ХГЧ 5-амино-N-трет-бутил-2-(метилсульфанил)-4-(3-(никотинамидо)фенил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (ТП03, 15 мг/кг/сут.) на стероидогенные эффекты ХГЧ, используемого в низкой дозе (10 МЕ/крысу, однократно, подкожно). Предобработка диабетических крыс с помощью ТП03 усиливала стимулирующий эффект ХГЧ на уровень тестостерона, слабо влияя на его эффекты на экспрессию генов стероидогенных белков (Star, Cyp11a1, Cyp17a1) и рецептора ЛГ/ХГЧ (Lhr). Таким образом, при диабете 1-го типа ТП03 повышает стероидогенный эффект низких доз ХГЧ, но не меняет его эффект на экспрессию генов рецептора ЛГ/ХГЧ и ферментов стероидогенеза в семенниках.

In type 1 diabetes mellitus, the impaired testosterone synthesis in the testes leads to androgen deficiency. The long-term application of high gonadotropin doses for its correction decreases the sensitivity of luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin (LH/hCG) receptors in Leydig cells to the endogenous gonadotropins. The aim of this work was to study the effect of a 3-day treatment of male Wistar rats with streptozotocin type 1 diabetes with the 5-amino-N-tert-butyl-2-(methylsulfanyl)-4-(3-(nicotinamido) phenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide allosteric LH/hCG receptor agonist (TP03, 15 mg/kg/day) on steroidogenic effects of a relatively low-dose hCG (10 IU/rat, single dose, s.c.). Pretreatment of diabetic rats with TP03 enhanced the stimulatory effect of hCG on testosterone levels, slightly modifying its effects on the expression of steroidogenic proteins (Star, Cyp11a1, Cyp17a1) and LH/hCG receptor (Lhr) genes. Thus, in type 1 diabetes, TP03 increases the steroidogenic effect of low-dose hCG, at the same time as maintaining its effect on the gene expression of LH/hCG receptor and steroidogenesis enzymes in the testes.

сахарный диабет 1-го типастероидогенезаллостерический регуляторрецептор лютеинизирующего гормонагонадотропинtype 1 diabetes mellitussteroidogenesisallosteric regulatorluteinizing hormone receptorgonadotropinРабота выполнена при финансовой поддержке РНФ (№ 19-75-20122).This work was supported by the Russian Science Foundation (No. 19-75-20122).ReferencesBakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar'in D.V., Stepochkina A.M., Shpakov A.O. A low molecular weight agonist of the luteinizing hormone receptor stimulates adenylyl cyclase in the testicular membranes and steroidogenesis in the testes of rats with type 1 diabetes. Biochemistry (Mosc). Suppl. Ser. A: Membr. Cell Biol. 2019;13(4):301-309. DOI: 10.1134/S1990747819040032.Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar'in D.V., Stepochkina A.M., Shpakov A.O. A low molecular weight agonist of the luteinizing hormone receptor stimulates adenylyl cyclase in the testicular membranes and steroidogenesis in the testes of rats with type 1 diabetes. Biochemistry (Mosc). Suppl. Ser. A: Membr. Cell Biol. 2019;13(4):301-309. DOI: 10.1134/S1990747819040032.Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Gureev M.A., Dar'in D.V., Sorokoumov V.N., Romanova I.V., Morina I.Y., Stepochkina A.M., Shpakov A.O. Comparative study of the steroidogenic effects of human chorionic gonadotropin and thieno[2,3-D]pyrim-idine-based allosteric agonist of luteinizing hormone receptor in young adult, aging and diabetic male rats. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(20):7493. DOI: 10.3390/ijms21207493.Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Gureev M.A., Dar'in D.V., Sorokoumov V.N., Romanova I.V., Morina I.Y., Stepochkina A.M., Shpakov A.O. Comparative study of the steroidogenic effects of human chorionic gonadotropin and thieno[2,3-D]pyrim-idine-based allosteric agonist of luteinizing hormone receptor in young adult, aging and diabetic male rats. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(20):7493. DOI: 10.3390/ijms21207493.Derkach K.V., Dar'in D.V., Bakhtyukov A.A., Lobanov P.S., Shpakov A.O. In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor. Biochemistry (Mosc). Suppl. Ser. A: Membr. Cell Biol. 2016;10(4):294-300. DOI: 10.1134/S1990747816030132.Derkach K.V., Dar'in D.V., Bakhtyukov A.A., Lobanov P.S., Shpakov A.O. In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor. Biochemistry (Mosc). Suppl. Ser. A: Membr. Cell Biol. 2016;10(4):294-300. DOI: 10.1134/S1990747816030132.Maresch C.C., Stute D.C., Alves M.G., Oliveira P.F., de Kretser D.M., Linn T. Diabetes-induced hyperglycemia impairs male reproductive function: A systematic review. Hum. Reprod. Update. 2018;24(1):86-105. DOI: 10.1093/humupd/dmx033.Maresch C.C., Stute D.C., Alves M.G., Oliveira P.F., de Kretser D.M., Linn T. Diabetes-induced hyperglycemia impairs male reproductive function: A systematic review. Hum. Reprod. Update. 2018;24(1):86-105. DOI: 10.1093/humupd/dmx033.Rato L., Alves M.G., Duarte A.I., Santos M.S., Moreira P.I., Cavaco J.E., Oliveira P.F. Testosterone deficiency induced by progressive stages of diabetes mellitus impairs glucose metabolism and favors glycogenesis in mature rat Sertoli cells. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2015;66:1-10. DOI: 10.1016/j.biocel.2015.07.001.Rato L., Alves M.G., Duarte A.I., Santos M.S., Moreira P.I., Cavaco J.E., Oliveira P.F. Testosterone deficiency induced by progressive stages of diabetes mellitus impairs glucose metabolism and favors glycogenesis in mature rat Sertoli cells. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2015;66:1-10. DOI: 10.1016/j.biocel.2015.07.001.van Koppen C.J., Zaman G.J., Timmers C.M., Kelder J., Mosselman S., van de Lagemaat R., Smit M.J., Hanssen R.G. A signaling-selective, nanomolar potent allosteric low molecular weight agonist for the human luteinizing hormone receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2008; 378(5):503-514. DOI: 10.1007/s00210-008-0318-3.van Koppen C.J., Zaman G.J., Timmers C.M., Kelder J., Mosselman S., van de Lagemaat R., Smit M.J., Hanssen R.G. A signaling-selective, nanomolar potent allosteric low molecular weight agonist for the human luteinizing hormone receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2008; 378(5):503-514. DOI: 10.1007/s00210-008-0318-3.Veldhuis J.D., Liu P.Y., Takahashi P.Y., Keenan D.M. Dynamic testosterone responses to near-physiological LH pulses are determined by the time pattern of prior intravenous LH infusion. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012;303:720-728. DOI: 10.1152/ajpendo.00200.2012.Veldhuis J.D., Liu P.Y., Takahashi P.Y., Keenan D.M. Dynamic testosterone responses to near-physiological LH pulses are determined by the time pattern of prior intravenous LH infusion. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012;303:720-728. DOI: 10.1152/ajpendo.00200.2012.Wagner I.V., Kloting N., Savchuk I., Eifler L., Kulle A., Kralisch-Jacklein S., Dotsch J., Hiort O., Svechnikov K., Soder O. Diabetes type 1 negatively influences Leydig cell function in rats, which is partially reversible by insulin treatment. Endocrinology. 2021;162(4):bqab017. DOI: 10.1210/endocr/bqab017.Wagner I.V., Kloting N., Savchuk I., Eifler L., Kulle A., Kralisch-Jacklein S., Dotsch J., Hiort O., Svechnikov K., Soder O. Diabetes type 1 negatively influences Leydig cell function in rats, which is partially reversible by insulin treatment. Endocrinology. 2021;162(4):bqab017. DOI: 10.1210/endocr/bqab017.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.