scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-19-1-47-60scbmt-1456Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОМЕДИЦИНЕNON-CLINICAL RESEARCH IN BIOMEDICINEИсследование сопоставимости фармакодинамических, токсикологических и фармакокинетических свойств референтного лекарственного препарата Пульмозим и биоаналогичного лекарственного препарата ТигеразаComparability of the Reference Drug Pulmozim and a Similar Drug Tigerase in Terms of their Pharmacodynamic, Toxicological and Pharmacokinetic PropertiesАксёноваМ. С.AksenovaM. S.

Аксёнова Мария Сергеевна

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Maria S. Aksenova

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

БочароваЕ. Н.BocharovaE. N.

Бочарова Евгения Николаевна, к.б.н.

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Eugenia N. Bocharova, Cand. Sci. (Biol.)

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

АббасоваС. Г.AbbasovaS. G.

Аббасова Светлана Георгиевна, д.б.н.

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Svetlana G. Abbasova, Dr. Sci. (Biol.)

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

ПономарёвА. С.PonomarevA. S.

Пономарёв Александр Сергеевич

141306, Московская обл., Сергиево-Посадский г.о., терр. Сергиев Посад-6, Октябрьская ул., 11

Aleksander S. Ponomarev

141306, Moscow Region, Sergiev Posad City District, Sergiev Posad-6 Territory, Oktyabrskaya Str., 11

ЛогиноваВ. В.LoginovaV. V.

Логинова Валентина Викторовна

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Valentina V. Loginova

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

БолотниковаМ. В.BolotnikovaM. V.

Болотникова Мария Валентиновна

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Maria V. Bolotnikova

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

БельскаяН. В.BelskayaN. V.

Бельская Наталия Витальевна, д.м.н.

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Nataliya V. Belskaya, Dr. Sci. (Med.)

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

nvbelskaya@generium.ruКазаровА. А.KazarovA. A.

Казаров Александр Александрович

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Aleksander A. Kazarov

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

ЛисоваА. Е.LisovaA. E.

Лисова Алёна Евгеньевна

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Alena E. Lisova

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

КудинаН. К.KudinaN. K.

Кудина Наталья Константиновна

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Nataliya K. Kudina

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

ПантюшенкоМ. С.PantyushenkoM. S.

Пантюшенко Марина Семеновна, к.б.н.

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Marina S. Pantyushenko, Cand. Sci. (Biol.)

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

ЖиляеваМ. В.ZhilyaevaM. V.

Жиляева Мария Владимировна

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Maria V. Zhilyaeva

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

КопеинД. С.KopeinD. S.

Копеин Дамир Сергеевич

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Damir S. Kopein

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

КареловЮ. М.KarelovYu. M.

Карелов Юрий Михайлович

141306,  Московская обл., Сергиево-Посадский г.о.,терр. Сергиев Посад-6, Октябрьская ул., 11

Yuri M. Karelov 

141306, Moscow Region, Sergiev Posad City District, Sergiev Posad-6 Territory, Oktyabrskaya Str., 11

ЭрастовГ. Г.ErastovG. G.

Эрастов Георгий Геннадьевич

141306,  Московская обл., Сергиево-Посадский г.о.,терр. Сергиев Посад-6, Октябрьская ул., 11

Georgiy G. Erastov

141306, Moscow Region, Sergiev Posad City District, Sergiev Posad-6 Territory, Oktyabrskaya Str., 11

ЛыковМ. В.LykovM. V.

Лыков Максим Валерьевич, к.м.н.

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Maksim V. Lykov, Cand. Sci. (Med.)

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

ХамитовР. А.ChamitovR. A.

Хамитов Равиль Авгатович, д.м.н., проф., Заслуженный деятель науки РФ

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, Владимирская ул., 14Б

Ravil A. Chamitov, Dr. Sci. (Med.), Prof., Honored Scientist of the Russian Federation

601125, Vladimir Region, Petushinskiy District, Vol’ginskiy Village, Vladimirskaya Str., 14Б

АО «ГЕНЕРИУМ»РоссияAO “GENERIUM”Russian FederationФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны РоссииРоссия48 Central Research Institute of the Ministry of Defense of RussiaRussian Federation2023070420231914760Copyright © Аксёнова М.С., Бочарова Е.Н., Аббасова С.Г., Пономарёв А.С., Логинова В.В., Болотникова М.В., Бельская Н.В., Казаров А.А., Лисова А.Е., Кудина Н.К., Пантюшенко М.С., Жиляева М.В., Копеин Д.С., Карелов Ю.М., Эрастов Г.Г., Лыков М.В., Хамитов Р.А., 20232023Аксёнова М.С., Бочарова Е.Н., Аббасова С.Г., Пономарёв А.С., Логинова В.В., Болотникова М.В., Бельская Н.В., Казаров А.А., Лисова А.Е., Кудина Н.К., Пантюшенко М.С., Жиляева М.В., Копеин Д.С., Карелов Ю.М., Эрастов Г.Г., Лыков М.В., Хамитов Р.А.Aksenova M.S., Bocharova E.N., Abbasova S.G., Ponomarev A.S., Loginova V.V., Bolotnikova M.V., Belskaya N.V., Kazarov A.A., Lisova A.E., Kudina N.K., Pantyushenko M.S., Zhilyaeva M.V., Kopein D.S., Karelov Y.M., Erastov G.G., Lykov M.V., Chamitov R.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1456

Представлены результаты исследований препарата Тигераза® (р-р для ингаляций, производитель АО «ГЕНЕРИУМ», Россия), проведённые для получения доказательств его подобности (сопоставимости) референтному препарату Пульмозим® (р-р для ингаляций, производитель «ХоффманнЛя Рош Лтд.», Швейцария). Оба препарата содержат в качестве действующего вещества человеческую рекомбинантную дезоксирибонуклеазу I — дорназу альфа, предназначены для лечения кистозного фиброза с лёгочными проявлениями (муковисцидоза). Изучена ферментативная активность дорназы альфа, содержащейся в изучаемых препаратах, in vitro и ex vivo на образцах гнойной мокроты больных. Изучены фармакокинетические параметры препаратов в сыворотке крови, бронхах и лёгких и основные физиологические показатели (масса и температура тела, состояние сердечно-сосудистой, дыхательной, выделительной систем, гематологические и биохимические параметры крови, патоморфологические изменения внутренних органов, включая состояние роговицы глаз, показатели смертности) в сравнительных исследованиях субхронической токсичности на ювенильных и половозрелых крысах при 28-дневном ингалировании в дозах 0,2 мг/кг половозрелым и 0,26 мг/кг ювенильным животным (доза в 6 раз превышала рекомендованную для клинического применения). Результаты исследований позволяют сделать вывод о сопоставимости препаратов по ферментативной, муколитической (секретолитической) ДНКазной активности, профилю безопасности и основным фармакокинетическим параметрам.

This work presents research studies into the comparability of Tigerase® (inhalation solution, manufactured by JSC «GENERIUM», Russia) to the reference drug Pulmozim® (inhalation solution, manufactured by Hoffmann-La Roche Ltd., Switzerland). Both drugs contain human recombinant deoxyribonuclease I – dornase alpha as an active substance and are intended for the treatment of cystic fibrosis with pulmonary manifestations (cystic fibrosis). The specific enzymatic activity of dornase alpha was studied in vitro and ex vivo using samples of patients’ purulent sputum. The pharmacokinetic parameters of the drugs were studied in the blood serum, bronchi and lungs. The main physiological parameters (body weight and temperature, the state of the cardiovascular, respiratory, excretory systems, hematological and biochemical blood parameters, pathomorphological changes in the internal organs, including the state of the cornea of the eyes, mortality rates) were assessed in comparative studies of subchronic toxicity in juvenile and sexually mature rats using 28-day inhalation in doses of 0.2 mg/kg to sexually mature and 0.26 mg/kg to juvenile animals (the dose was 6 times higher than the recommended dose for clinical use). It was concluded that the drugs were comparable in terms of their enzymatic, mucolytic (secretolytic) DNase activity, safety profile, and basic pharmacokinetic parameters.

дорназа альфамуковисцидозбиоаналогДНКазная активностьdornase alfacystic fibrosisbiosimilarDNase activityReferencesАвдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Экзогенный аллергический альвеолит. Русский медицинский журнал. 1997;17:6.Avdeeva O.E., Avdeev S.N., Tchuchalin A.G. Ekzogenniy allergitceskii alveolit [Exogenous allergic alveolitis]. Russian medical journal. 1997;17:6. (In Russian).Ельцова Е.А., Раменская Г.В., Смолярчук Е.А., Бушманова А.В. Биосимиляры – препараты будущего. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;1:12-15.Eltsova E.A., Ramenskaia G.V., Smoliartshuk E.A., Bushmanova A.V. Biosimilari – preparati budushchego [Biosimilars are the drugs of the future]. Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2015;1:12-15. (In Russian).Кистозный фиброз (муковисцидоз). Клин. реком. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Российское трансплантологическое общество, Ассоциация детских врачей Московской области, 2021. URL: https://mukoviscidoz.org/doc/%D0%9A%D0%A0372.pdfCystic fibrosis. Clinical recommendation. Union of Pediatricians of Russia, Association of Pregnant Geneticists, Russian Respiratory Society, Russian Transplant Society, Association of Children's Doctors of the Moscow Region, 2021. (In Russian). URL: https://mukoviscidoz.org/ doc/%D0%9A%D0%A0372.pdfКолбин А.С., Гомон Ю.М., Карпов О.И., Балыкина Ю.Е., Проскурин М.А. Муковисцидоз как социально-экономическая проблема. Качественная клиническая практика. 2020;5:38-49. DOI: 10.37489/2588-0519-2020-5-38-49.Kolbin A.S., Gomon Ju.M., Karpov O.I., Balikina Ju.E., Proskurin M.A. Mukovistsidoz kak sotsialno-ekonomitcheskaia problema [Cystic fibrosis as economic social problem]. Kachestvennaia klinitcheskaia praktika [Good clinical practice]. 2020;5:38-49. (In Russian). DOI: 10.37489/2588-0519-2020-5-38-49.Косарев В.В., Бабанов С.А. Экзогенный аллергический альвеолит: проблемы диагностики. Российский медицинский журнал. 2013;7:388-392.Kosarev V.V., Babanov S.A. Ekzogenniy allergitceskii alveolit: problemi diagnostiki [Exogenous allergic alveolitis: problems in diagnosis]. Russian medical journal. 2013;7:388-392. (In Russian).Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).Mezhdunarodnaia klassifikatsia boleznei 10-go peresmotra (MKB-10) [International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems ICD-10 Updates (ICD10)]. (In Russian).Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2019 год. URL: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/site_Registre_2019.pdfRegister of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation]. 2019. (In Russian). URL: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/ site_Registre_2019.pdfCooney A.L., McCray P.B. Jr., Sinn P.L. Cystic fibrosis gene therapy: Looking back, looking forward. Genes (Basel). 2018;9(11):538–561. DOI: 10.3390/genes9110538.Cooney A.L., McCray P.B. Jr., Sinn P.L. Cystic fibrosis gene therapy: Looking back, looking forward. Genes (Basel). 2018;9(11):538–561. DOI: 10.3390/ genes9110538.Dayan A.D. Pharmacological-toxicological (Expert report on recombinant human Deoxyribonuclease I (rhDNase; PulmozymeTM). Hum. Exper. Toxicology. 1994;13:S2–S42. DOI: 10.1177/096032719401300101.Dayan A.D. Pharmacological-toxicological (Expert report on recombinant human Deoxyribonuclease I (rhDNase; PulmozymeTM). Hum. Exper. Toxicology. 1994;13:S2–S42. DOI: 10.1177/096032719401300101.Dechecchi M.C., Tamanini A., Cabrini G. Molecular basis of cystic fibrosis: From bench to bedside. Ann. Transl. Med. 2018;6(17):334. DOI: 10.21037/atm.2018.06.48.Dechecchi M.C., Tamanini A., Cabrini G. Molecular basis of cystic fibrosis: From bench to bedside. Ann. Transl. Med. 2018;6(17):334. DOI: 10.21037/ atm.2018.06.48.Eisenberg J.D., Aitken M.L., Dorkin H.L., Harwood I.R., Ramsey B.W., Schidlow D.V., Wilmott R.W., Wohl M.E., Fuchs H.J., Christiansen D.H., Smith A.L. Safety of repeated intermittent courses of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease in patients with cystic fibrosis. J. Pediatr. 1997;131(1 Pt 1):118– 124. DOI: 10.1016/s0022-3476(97)70134-3.Eisenberg J.D., Aitken M.L., Dorkin H.L., Harwood I.R., Ramsey B.W., Schidlow D.V., Wilmott R.W., Wohl M.E., Fuchs H.J., Christiansen D.H., Smith A.L. Safety of repeated intermittent courses of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease in patients with cystic fibrosis. J. Pediatr. 1997;131(1 Pt 1):118– 124. DOI: 10.1016/s0022-3476(97)70134-3.El-Bakry L. The future of biosimilars. Int. J. Drug Delivery. 2017;9:01–02. DOI: 10.5138/09750215.1930.El-Bakry L. The future of biosimilars. Int. J. Drug Delivery. 2017;9:01–02. DOI: 10.5138/09750215.1930.Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/ CHMP/EWP/192217/2009 Rev. 1 Corr. 2. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2011. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf.Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/ CHMP/EWP/192217/2009 Rev. 1 Corr. 2. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2011. URL: https://www. ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf.Farfan-Portet M-I., Gerkens S., Lepage-Nefkens I., Vinck I., Hulstaert F. Are biosimilars the next tool to guarantee cost-containment for pharmaceutical expenditures? Eur. J. Health Econ. 2014;15(3):223–228. DOI: 10.1007/s10198-013-0538-4.Farfan-Portet M-I., Gerkens S., Lepage-Nefkens I., Vinck I., Hulstaert F. Are biosimilars the next tool to guarantee cost-containment for pharmaceutical expenditures? Eur. J. Health Econ. 2014;15(3):223–228. DOI: 10.1007/s10198-013-0538-4.Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). EMA/CHMP/ BWP/247713/2012. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2014. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active_en-0.pdf.Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). EMA/CHMP/ BWP/247713/2012. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2014. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active_en-0.pdf.Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues. CHMP/BMWP/403543/2010, European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2012. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-productscontaining-monoclonal-antibodies-non-clinical_en.pdf.Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues. CHMP/BMWP/403543/2010, European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2012. URL: https://www. ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ guideline-similar-biological-medicinal-productscontaining-monoclonal-antibodies-non-clinical_en.pdf.Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as drug substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev 1, European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2014. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active_en-2.pdf.Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as drug substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev 1, European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2014. URL: https://www.ema.europa. eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active_en-2.pdf.Hodson M.E. Aerosolized dornase alfa (rhDNase) for therapy of cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995;151(3 Pt 2):S70–S74. DOI: 10.1164/ajrccm/151.3_Pt_2.S70.Hodson M.E. Aerosolized dornase alfa (rhDNase) for therapy of cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995;151(3 Pt 2):S70–S74. DOI: 10.1164/ajrccm/151.3_Pt_2.S70.Honavar S.G. From biologics to biosimilars and biobetters — democratization of high-end therapeutics. Indian J. Ophthalmol. 2021;69(2):207–208. DOI: 10.4103/ijo.IJO_150_21.Honavar S.G. From biologics to biosimilars and biobetters — democratization of high-end therapeutics. Indian J. Ophthalmol. 2021;69(2):207–208. DOI: 10.4103/ijo.IJO_150_21.Semaniakou A., Croll R.P., Chappe V. Animal models in the pathophysiology of cystic fibrosis. Front Pharmacol. 2018;9:1475. DOI: 10.3389/fphar.2018.01475.Semaniakou A., Croll R.P., Chappe V. Animal models in the pathophysiology of cystic fibrosis. Front Pharmacol. 2018;9:1475. DOI: 10.3389/ fphar.2018.01475.Shankar G., Devanarayan V., Amaravadi L., BarrettY.C., Bowsher R., Finco-Kent D., Fiscella M., Gorovits B., Kirschner S., Moxness M., Parish T., Quarmby V., Smith H., Smith W., Zuckerman L.A., Koren E. Recommendations for the validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products. J. Pharm. Biomed. Anal. 2008;48(5):1267– 1281. DOI: 10.1016/j.jpba.2008.09.020.Shankar G., Devanarayan V., Amaravadi L., BarrettY.C., Bowsher R., Finco-Kent D., Fiscella M., Gorovits B., Kirschner S., Moxness M., Parish T., Quarmby V., Smith H., Smith W., Zuckerman L.A., Koren E. Recommendations for the validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products. J. Pharm. Biomed. Anal. 2008;48(5):1267– 1281. DOI: 10.1016/j.jpba.2008.09.020.Welsh M.J., Smith A.E. Molecular mechanism of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell. 1993;73(7):1251–1254. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90353-r.Welsh M.J., Smith A.E. Molecular mechanism of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell. 1993;73(7):1251–1254. DOI: 10.1016/0092- 8674(93)90353-r.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.