scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-19-1-61-72scbmt-1457Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОМЕДИЦИНЕNON-CLINICAL RESEARCH IN BIOMEDICINEИсследование антиноцицептивной активности новой молекулы из класса гексаазаизовюрцитановStudy Into Antinociceptive Activity of a New Molecule from the Class of HexaazaizowurzitaneКиселеваЕ. А.KiselevaE. A.

Киселёва Елена Александровна

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Elena A. Kiseleva

634028,  Tomsk, Lenina Ave., 3

КрыловаС. Г.KrylovaS. G.

Крылова Светлана Геннадьевна, д.б.н.

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Svetlana G. Krylova, Dr. Sci. (Biol.)

634028,  Tomsk, Lenina Ave., 3

krylova5935@gmail.comПоветьеваТ. Н.Povet`evaT. N.

Поветьева Татьяна Николаевна, д.б.н.

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Tatyana N. Povet`eva, Dr. Sci. (Biol.)

634028,  Tomsk, Lenina Ave., 3

НестероваЮ. В.NesterovaYu. V.

Нестерова Юлия Владимировна, к.м.н.

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Yuliya V. Nesterova, Cand. Sci. (Med.)

634028,  Tomsk, Lenina Ave., 3

АфанасьеваО. Г.Afanas`evaO. G.

Афанасьева Ольга Геннадьевна, к.б.н.

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Olga G. Afanas`eva, Cand. Sci. (Biol.)

634028,  Tomsk, Lenina Ave., 3

КульпинП. В.Kul`pinP. V.

Кульпин Павел Валерьевич

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Pavel V. Kul`pin

634028,  Tomsk, Lenina Ave., 3

КулагинаД. А.KulaginaD. A.

Кулагина Дарья Александровна, к.х.н.

659322,  Алтайский край, Бийск, ул. Социалистическая, 1

Daria A. Kulagina, Cand. Sci. (Chem.)

659322, Altai Territory, Biysk, Sotsialisticheskaya Str., 1

ЗуеваЕ. П.ZuevaE. P.

Зуева Елена Петровна, д.б.н., проф.

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Elena P. Zueva, Dr. Sci. (Biol.), Prof

634028,  Tomsk, Lenina Ave., 3

СусловН. И.SuslovN. I.

Суслов Николай Иннокентьевич, д.м.н.

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Nikolay I. Suslov, Dr. Sci. (Med.), Prof.

634028,  Tomsk, Lenina Ave., 3

ЕреминаВ. В.EreminaV. V.

Ерёмина Валерия Валерьевна, к.б.н.

659322,  Алтайский край, Бийск, ул. Социалистическая, 1

Valeria V. Eremina, Cand. Sci. (Biol.)

659322, Altai Territory, Biysk, Sotsialisticheskaya Str., 1

БайбаковаО. В.BaibakovaO. V.

Байбакова Ольга Владимировна, к.т.н.

659322,  Алтайский край, Бийск, ул. Социалистическая, 1

Olga V. Baibakova, Cand. Sci. (Tech.)

659322, Altai Territory, Biysk, Sotsialisticheskaya Str., 1

СысолятинС. В.SysolyatinS. V.

Сысолятин Сергей Викторович, д.х.н., проф., член-корр. РАН

659322,  Алтайский край, Бийск, ул. Социалистическая, 1

Sergey V. Sysolyatin, Dr. Sci. (Chem.), Prof.

659322, Altai Territory, Biysk, Sotsialisticheskaya Str., 1

ЖдановВ. В.ZhdanovV. V.

Жданов Вадим Вадимович, д.м.н., проф., членкорр. РАН

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Vadim V. Zhdanov, Dr. Sci. (Med.), Prof.

634028,  Tomsk, Lenina Ave., 3

Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН»РоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБУН Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАНРоссияInstitute for Problems of Chemical and Energetic Technologies of the Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБУН Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАНРоссияInstitute for Problems of Chemical and Energetic Technologies of the Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian Federation2023090420231916172Copyright © Киселева Е.А., Крылова С.Г., Поветьева Т.Н., Нестерова Ю.В., Афанасьева О.Г., Кульпин П.В., Кулагина Д.А., Зуева Е.П., Суслов Н.И., Еремина В.В., Байбакова О.В., Сысолятин С.В., Жданов В.В., 20232023Киселева Е.А., Крылова С.Г., Поветьева Т.Н., Нестерова Ю.В., Афанасьева О.Г., Кульпин П.В., Кулагина Д.А., Зуева Е.П., Суслов Н.И., Еремина В.В., Байбакова О.В., Сысолятин С.В., Жданов В.В.Kiseleva E.A., Krylova S.G., Povet`eva T.N., Nesterova Y.V., Afanas`eva O.G., Kul`pin P.V., Kulagina D.A., Zueva E.P., Suslov N.I., Eremina V.V., Baibakova O.V., Sysolyatin S.V., Zhdanov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1457

Изучение фармакологической активности на моделях соматогенной боли различного генеза (при термической, висцеральной боли, механической компрессии) выявило высокую обезболивающую активность впервые синтезированного вещества 4-(3,4-дибромтиофенилкарбонил)- 10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (М3), сравнимую и/или превышающую эффект трамадола. Показано, что новая молекула из класса гексаазаизовюрцитанов эффективно блокирует ноцицептивные реакции на супраспинальном, спинальном и периферическом уровнях организации болевой чувствительности. Полученные результаты подтверждают возможность разработки фармакологически активных молекул на основе высокоэнергетического вещества гексаазаизовюрцитана, что является отечественным приоритетным направлением в мировой фармации.

In this work, we studied the pharmacological activity of a newly-synthesized compound 4-(3,4- dibromothiophenylcarbonyl)-10-(2-ethoxyacetyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5,5,0,03,11,05,9]dodecane (M3) using somatogenic pain models of various genesis (thermal and visceral pain, mechanical compression of a paw). The compound showed a high antinociceptive efficacy, comparable to or exceeding that of tramadol. It was shown that the new molecule from the class of hexaazaisowurtzitane effectively blocks nociceptive reactions at the supraspinal and peripheral levels of pain sensitivity organization. The results obtained confirm the possibility of creating new pharmacologically active molecules based on the high-energy substance of hexaazaisowurtzitane, which is a priority in domestic pharmaceutical production.

гексаазаизовюрцитананальгетикмодели соматогенной болитрамадолhexaazaisowurtzitaneanalgeticmodels of somatogenic paintramadolReferencesВоронина Т.А., Гузеватых Л.С. Методические рекомендации по изучению анальгетической активности лекарственных средств. Рук-во по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. Ч. 1. М., 2012:199–207.Voronina T.A., Guzevatykh L.S. Metodicheskie rekomendatsii po izucheniyu anal’geticheskoy aktivnosti lekarstvennykh sredstv [Guidelines for the study of analgesic activity of drugs]. Ruk-vo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs]. Ed. A.N. Mironov. Part 1. Moscow; 2012:199– 207. (In Russian).Крылова С.Г., Поветьева Т.Н., Лопатина К.А., Нестерова Ю.В., Зуева Е.П., Афанасьева О.Г., Киселева Е.А., Кульпин П.В., Суслов Н.И., Кулагина Д.А., Сысолятин С.В., Жданов В.В. Риск развития лекарственной зависимости при применении нового анальгетика на основе производного гексаазаизовюрцитана (экспериментальное исследование). Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(1): 54–62. DOI: 10.20538/1682-0363-2022-1- 54-62.Krylova S.G., Povetyeva T.N., Lopatina K.A., Nesterova Yu.V., Zueva E.P., Afanasyeva O.G., Kiseleva E.A., Kulpin P.V., Suslov N.I., Kulagina D.A., Sysolyatin S.V., Zhdanov V.V. Risk razvitiya lekarstvennoy zavisimosti pri primenenii novogo anal’getika na osnove proizvodnogo geksaazaizovyurtsitana (eksperimental’noe issledovanie) [Risk of developing drug abuse in administration of a new hexaazaisowurtzitane derivative-based analgesic (experimental study)]. Bulletin of Siberian Medicine. 2022;21(1):54– 62. (In Russian). DOI: 10.20538/1682-0363-2022-1- 54-62.Лакин Г.Ф. Биометрия. Учебное пособие для биологических специальных вузов. 4-изд., перераб. и доп. М.: Высшая школа, 1990.Lakin G.F. Biometrics. Textbook for biological special universities. 4th ed., revised. Moscow: Vysshaya shkola Publ., 1990. (In Russian).Лемешко Б.Ю., Лемешко С.Б. Об устойчивости и мощности критериев проверки однородности средних. Измерительная техника. 2008;9:23–28.Lemeshko B.Yu., Lemeshko S.B. Ob ustoychivosti i moshchnosti kriteriev proverki odnorodnosti srednikh [On the stability and power of criteria for checking the homogeneity of means]. Izmeritel’naya tekhnika [Measuring technology]. 2008;9:23–28. (In Russian).Палехов А.В., Введенская Е.С. Опиоидные анальгетики, проблемы сегодняшнего дня и поиск путей их решения. Российский журнал боли. 2017;3– 4(54):89–94.Palekhov A.V., Vvedenskaya E.S. Opioidnye anal’getiki, problemy segodnyashnego dnya i poisk putey ikh resheniya [Opioid analgesics, problems of today and the search for ways to solve them]. Rossiyskiy zhurnal boli [Russian Journal of Pain]. 2017;3–4(54):89–94. (In Russian).Соснов А.В., Садовников С.В., Семченко Ф.М., Руфанов К.А., Тохмахчи В.Н., Соснова А.А., Тюрин И.А. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;1:196–206.Sosnov A.V., Sadovnikov S.V., Semchenko F.M., Rufanov K.A., Tokhmakhchi V.N., Sosnova A.A., Tyurin I.A Sil’nodeystvuyushchie nenarkoticheskie anal’getiki kak napravlenie razvitiya farmatsevtiki [Potent non-narcoticanalgesics as a direction of pharmaceutical development]. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv [Drug development & registration]. 2016;1:196–206. (In Russian).Aguero S., Megy S., Eremina V.V., Kalashnikov A.I., Krylova S.G., Kulagina D.A., Lopatina K.A., Fournier M., Povet’eva T.N., Vorozhtsov A.B., Sysolyatin S.V., Zhdanov V.V., Terreux R. Discovery of a novel non-narcotic analgesic derived from the CL-20 explosive: Synthesis, pharmacology, and target identification of thiowurtzine, a potent inhibitor of the opioid receptors and the ion channels. ACS Omega. 2021;6(23):15400–15411. DOI: 10.1021/acsomega.1c01786.Aguero S., Megy S., Eremina V.V., Kalashnikov A.I., Krylova S.G., Kulagina D.A., Lopatina K.A., Fournier M., Povet’eva T.N., Vorozhtsov A.B., Sysolyatin S.V., Zhdanov V.V., Terreux R. Discovery of a novel non-narcotic analgesic derived from the CL-20 explosive: Synthesis, pharmacology, and target identification of thiowurtzine, a potent inhibitor of the opioid receptors and the ion channels. ACS Omega. 2021;6(23):15400–15411. DOI: 10.1021/acsomega.1c01786.Barrot M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 2012;211:39–50. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.12.041.Barrot M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 2012;211:39–50. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.12.041.Katzung B.G. Basic & clinical pharmacology, 14th ed. McGraw-Hill Education, 2018:409–438.Katzung B.G. Basic & clinical pharmacology, 14th ed. McGraw-Hill Education, 2018:409–438.Krylova S.G., Lopatina K.A., Nesterova Yu.V., Povet’eva T.N., Kul’pin P.V., Afanas’eva O.G., Kulagina D.A., Safonova E.A., Zueva E.P., Suslov N.I., Sysolyatin S.V. Some aspects of investigation of the central mechanism of antinociceptive effect of a new analgetic from the hexaazaisowurtzitane group. Bull. Exp. Biol. Med. 2021;170(6):752–758. DOI: 10.1007/s10517-021-05148-w.Krylova S.G., Lopatina K.A., Nesterova Yu.V., Povet’eva T.N., Kul’pin P.V., Afanas’eva O.G., Kulagina D.A., Safonova E.A., Zueva E.P., Suslov N.I., Sysolyatin S.V. Some aspects of investigation of the central mechanism of antinociceptive effect of a new analgetic from the hexaazaisowurtzitane group. Bull. Exp. Biol. Med. 2021;170(6):752–758. DOI: 10.1007/s10517-021-05148-w.Nijs J., George S.Z., Clauw D.J., Fernández-de-lasPeñas C., Kosek E., Ickmans K., Fernández-Carnero J., Polli A., Kapreli E., Huysmans E., Cuesta-Vargas A.I., Mani R., Lundberg M., Leysen L., Rice D., Sterling M., Curatolo M. Central sensitisation in chronic pain conditions: Latest discoveries and their potential for precision medicine. Lancet Rheumatol. 2021;3(5):e383– e392. DOI: 10.1016/S2665-9913(21)00032-1.Nijs J., George S.Z., Clauw D.J., Fernández-de-lasPeñas C., Kosek E., Ickmans K., Fernández-Carnero J., Polli A., Kapreli E., Huysmans E., Cuesta-Vargas A.I., Mani R., Lundberg M., Leysen L., Rice D., Sterling M., Curatolo M. Central sensitisation in chronic pain conditions: Latest discoveries and their potential for precision medicine. Lancet Rheumatol. 2021;3(5):e383– e392. DOI: 10.1016/S2665-9913(21)00032-1.Sysolyatin S.V., Lobanova A.A., Chernikova Yu.T., Sakovich G.V. Methods of synthesis and properties of hexanitrohexaazaisowurtzitane. Russ. Chem. Rev. 2005;74(8):757–764. DOI: 10.1070/ RC2005v074n08ABEH001179.Sysolyatin S.V., Lobanova A.A., Chernikova Yu.T., Sakovich G.V. Methods of synthesis and properties of hexanitrohexaazaisowurtzitane. Russ. Chem. Rev. 2005;74(8):757–764. DOI: 10.1070/ RC2005v074n08ABEH001179.Turner P.V., Turner D.S., Pang J.L., Lofgren A. Review of pain assessment methods in laboratory rodents. Comp. Med. 2019;69(6):451–467. DOI: 10.30802/ AALAS-CM-19-000042.Turner P.V., Turner D.S., Pang J.L., Lofgren A. Review of pain assessment methods in laboratory rodents. Comp. Med. 2019;69(6):451–467. DOI: 10.30802/ AALAS-CM-19-000042.Yam M.F., Loh Y.C., Tan C.S., Khadijah Adam S., Abdul Manan N., Basir R. General pathways of pain sensation and the major neurotransmitters involved in pain regulation. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(8):2164. DOI: 10.3390/ijms19082164.Yam M.F., Loh Y.C., Tan C.S., Khadijah Adam S., Abdul Manan N., Basir R. General pathways of pain sensation and the major neurotransmitters involved in pain regulation. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(8):2164. DOI: 10.3390/ijms19082164.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.