scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-19-1-73-84scbmt-1458Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОМЕДИЦИНЕNON-CLINICAL RESEARCH IN BIOMEDICINEЭкспериментальная фармакокинетика, изучение метаболизма и тканевого распределения нового антивирулентного средства фтортиазинонExperimental Pharmacokinetics, Metabolism and Tissue Distribution Studies Fluorothiazinon, a of Novel Antivirulence DrugСавицкийМ. В.SavitskiiM. V.

Савицкий Марк Владиславович

119991,  Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Mark V. Savitskii 

119991, Moscow, Trubetskaya Str., 8, build. 2

savitsky.mark@gmail.comМоскалеваН. Е.MoskalevaN. E.

Москалева Наталья Евгеньевна, к.б.н

119991,  Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2; 119991,  Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Natalia E. Moskaleva, Cand. Sci. (Biol.)

119991, Moscow, Trubetskaya Str., 8, build. 2; 

ЗигангироваН. А.ZigangirovaN. A.

Зигангирова Наиля Ахатовна, д.б.н.

123098,  Москва, ул. Гамалеи, 18

Nailya A. Zigangirova, Dr. Sci. (Biol.)

123098, Moscow, Gamalei Str., 18 

СоловьёваА. В.SolovevaA. V.

Соловьёва Анна Владимировна

123098,  Москва, ул. Гамалеи, 18

Anna V. Soloveva

123098, Moscow, Gamalei Str., 18 

ШереметА. Б.SheremetA. B.

Шеремет Анна Борисовна, к.б.н.

123098,  Москва, ул. Гамалеи, 18

Anna B. Sheremet, Cand. Sci. (Biol.)

123098, Moscow, Gamalei Str., 18 

БондареваН. Е.BondarevaN. E.

Бондарева Наталия Евгеньевна, к.м.н.

123098,  Москва, ул. Гамалеи, 18

Natalia E. Bondareva, Cand. Sci. (Med.)

123098, Moscow, Gamalei Str., 18 

ЛубенецН. Л.LubenecN. L.

Лубенец Надежда Леонидовна

123098,  Москва, ул. Гамалеи, 18

Nadezhda L. Lubenec

123098, Moscow, Gamalei Str., 18 

ПятигорскаяН. В.PyatigorskayaN. V.

Пятигорская Наталья Валерьевна, член-корр. РАН, д.фарм.н., проф.

119991,  Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Natalia V. Pyatigorskaya, Corresponding Member of the RAS, Dr. Sci. (Pharm.), Prof.

119991, Moscow, Trubetskaya Str., 8, build. 2

АпполоноваС. А.AppolonovaS. A.

Апполонова Светлана Александровна, к.х.н.

119991,  Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Svetlana A. Appolonova, Cand. Sci. (Chem.)

119991, Moscow, Trubetskaya Str., 8, build. 2

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Центр цифрового биодизайна и персонализированного здравоохранения, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); World-Class Research Centers of Digital Biodesign and Personalized Healthcare, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава РоссииРоссияNational Research Center for Epidemiology and Microbiology named after N.F. Gamaleya of the Ministry of Health Care of RussiaRussian Federation2023090420231917384Copyright © Савицкий М.В., Москалева Н.Е., Зигангирова Н.А., Соловьёва А.В., Шеремет А.Б., Бондарева Н.Е., Лубенец Н.Л., Пятигорская Н.В., Апполонова С.А., 20232023Савицкий М.В., Москалева Н.Е., Зигангирова Н.А., Соловьёва А.В., Шеремет А.Б., Бондарева Н.Е., Лубенец Н.Л., Пятигорская Н.В., Апполонова С.А.Savitskii M.V., Moskaleva N.E., Zigangirova N.A., Soloveva A.V., Sheremet A.B., Bondareva N.E., Lubenec N.L., Pyatigorskaya N.V., Appolonova S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1458

В настоящем исследовании была изучена фармакокинетика, тканевое распределение и метаболизм нового лекарственного средства, обладающего антивирулентной активностью, — фтортиазинона — в крови, печени, почках и лёгких мышей после однократного внутрижелудочного введения в дозе 400 мг/кг. Установлено, что фтортиазинон хорошо проникает в периферические ткани, длительно находится в организме и в основном метаболизируется с образованием глюкуронида фтортиазинона.

We studied the pharmacokinetics, tissue availability and metabolism of fluorothiazinon, a novel antivirulence drug, in mouse blood, liver, kidneys and lungs by administering the substance intragastrically at dose of 400 mg/kg. Fluorothiazinon was established to exhibit good tissue availability and long residential time. This drug is metabolized mainly by glucuronidation.

фтортиазинонфармакокинетикатканевая доступностьВЭЖХ-МС/МСглюкуронидfluorothiazinonpharmacokineticstissue distributionHPLC-MS/MSработа профинансирована Министерством науки и высшего образования Российской Федерации в рамках государственной поддержки создания и развития исследовательских центров мирового уровня «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение» (соглашение № 075-15-2022-304).the work was funded by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation within the framework of state support for the creation and development of a World-Class Research Centers “Digital Biodesign and Personalized Healthcare” No. 075-15-2022-304ReferencesBondareva N.E., Soloveva A.V., Sheremet A.B., Koroleva E.A., Kapotina L.N., Morgunova E.Y., Luyksaar S.I., Zayakin E.S., Zigangirova N.A. Preventative treatment with Fluorothiazinon suppressed Acinetobacter baumannii-associated septicemia in mice. J. Antibiot. (Tokyo). 2022;75(3):155–163. DOI: 10.1038/s41429-022-00504-y.Bondareva N.E., Soloveva A.V., Sheremet A.B., Koroleva E.A., Kapotina L.N., Morgunova E.Y., Luyksaar S.I., Zayakin E.S., Zigangirova N.A. Preventative treatment with Fluorothiazinon suppressed Acinetobacter baumannii-associated septicemia in mice. J. Antibiot. (Tokyo). 2022;75(3):155–163. DOI: 10.1038/s41429-022-00504-y.Calvert M.B., Jumde V.R., Titz A. Pathoblockers or antivirulence drugs as a new option for the treatment of bacterial infections. Beilstein J. Org. Chem. 2018;14:2607–2617. DOI: 10.3762/bjoc.14.239.Calvert M.B., Jumde V.R., Titz A. Pathoblockers or antivirulence drugs as a new option for the treatment of bacterial infections. Beilstein J. Org. Chem. 2018;14:2607–2617. DOI: 10.3762/bjoc.14.239.Godfrey K.R., Arundel P.A., Dong Z., Bryant R. Modelling the Double Peak Phenomenon in pharmacokinetics. Comput. Methods Programs Biomed. 2011;104(2):62–69. DOI: 10.1016/j. cmpb.2010.03.007.Godfrey K.R., Arundel P.A., Dong Z., Bryant R. Modelling the Double Peak Phenomenon in pharmacokinetics. Comput. Methods Programs Biomed. 2011;104(2):62–69. DOI: 10.1016/j. cmpb.2010.03.007.Koroleva E.A., Kobets N.V., Zayakin E.S., Luyksaar S.I., Shabalina L.A., Zigangirova N.A. Small molecule inhibitor of type three secretion suppresses acute and chronic Chlamydia trachomatis infection in a novel urogenital Chlamydia model. Biomed Res. Int. 2015; 2015: 484853. DOI: 10.1155/2015/484853.Koroleva E.A., Kobets N.V., Zayakin E.S., Luyksaar S.I., Shabalina L.A., Zigangirova N.A. Small molecule inhibitor of type three secretion suppresses acute and chronic Chlamydia trachomatis infection in a novel urogenital Chlamydia model. Biomed Res. Int. 2015; 2015: 484853. DOI: 10.1155/2015/484853.Murakami T. Absorption sites of orally administered drugs in the small intestine. Expert Opin. Drug Discov. 2017;12(12):1219–1232. DOI: 10.1080/17460441.20 17.1378176.Murakami T. Absorption sites of orally administered drugs in the small intestine. Expert Opin. Drug Discov. 2017;12(12):1219–1232. DOI: 10.1080/17460441.20 17.1378176.Nesterenko L.N., Zigangirova N.A., Zayakin E.S., Luyksaar S.I., Kobets N.V., Balunets D.V., Shabalina L.A., Bolshakova T.N., Dobrynina O.Y., Gintsburg A.L. A small-molecule compound belonging to a class of 2,4-disubstituted 1,3,4-thiadiazine-5-ones suppresses Salmonella infection in vivo. J. Antibiot. (Tokyo). 2016;69(6):422–427. DOI: 10.1038/ja.2015.131.Nesterenko L.N., Zigangirova N.A., Zayakin E.S., Luyksaar S.I., Kobets N.V., Balunets D.V., Shabalina L.A., Bolshakova T.N., Dobrynina O.Y., Gintsburg A.L. A small-molecule compound belonging to a class of 2,4-disubstituted 1,3,4-thiadiazine-5-ones suppresses Salmonella infection in vivo. J. Antibiot. (Tokyo). 2016;69(6):422–427. DOI: 10.1038/ja.2015.131.Ogawara H. Possible drugs for the treatment of bacterial infections in the future: Anti-virulence drugs. J. Antibiot. (Tokyo). 2021;74(1):24–41. DOI: 10.1038/ s41429-020-0344-z.Ogawara H. Possible drugs for the treatment of bacterial infections in the future: Anti-virulence drugs. J. Antibiot. (Tokyo). 2021;74(1):24–41. DOI: 10.1038/ s41429-020-0344-z.Ogungbenro K., Pertinez H., Aarons L. Empirical and semi-mechanistic modelling of double-peaked pharmacokinetic profile phenomenon due to gastric emptying. AAPS J. 2015;17(1):227–336. DOI: 10.1208/ s12248-014-9693-5.Ogungbenro K., Pertinez H., Aarons L. Empirical and semi-mechanistic modelling of double-peaked pharmacokinetic profile phenomenon due to gastric emptying. AAPS J. 2015;17(1):227–336. DOI: 10.1208/ s12248-014-9693-5.Roberts M.S., Magnusson B.M., Burczynski F.J., Weiss M. Enterohepatic circulation. Clin. Pharmacokinet. 2002;41(10):751–790. DOI: 10.2165/00003088- 200241100-00005.Roberts M.S., Magnusson B.M., Burczynski F.J., Weiss M. Enterohepatic circulation. Clin. Pharmacokinet. 2002;41(10):751–790. DOI: 10.2165/00003088- 200241100-00005.Shang E., Xiang B., Liu G., Xie S., Wei W., Lu J. Determination of phenazopyridine in human plasma via LC-MS and subsequent development of a pharmacokinetic model. Anal. Bioanal. Chem. 2005;382(1):216– 222. DOI: 10.1007/s00216-005-3197-1.Shang E., Xiang B., Liu G., Xie S., Wei W., Lu J. Determination of phenazopyridine in human plasma via LC-MS and subsequent development of a pharmacokinetic model. Anal. Bioanal. Chem. 2005;382(1):216– 222. DOI: 10.1007/s00216-005-3197-1.Sheremet A.B., Zigangirova N.A., Zayakin E.S., Luyksaar S.I., Kapotina L.N., Nesterenko L.N., Kobets N.V., Gintsburg A.L. Small molecule inhibitor of type three secretion system belonging to a class 2,4-disubstituted-4H-[1,3,4]-thiadiazine-5-ones improves survival and decreases bacterial loads in an airway Pseudomonas aeruginosa infection in mice. Biomed. Res. Int., 2018:5810767. DOI: 10.1155/2018/5810767.Sheremet A.B., Zigangirova N.A., Zayakin E.S., Luyksaar S.I., Kapotina L.N., Nesterenko L.N., Kobets N.V., Gintsburg A.L. Small molecule inhibitor of type three secretion system belonging to a class 2,4-disubstituted-4H-[1,3,4]-thiadiazine-5-ones improves survival and decreases bacterial loads in an airway Pseudomonas aeruginosa infection in mice. Biomed. Res. Int., 2018:5810767. DOI: 10.1155/2018/5810767.Zigangirova N.A., Kost E.A., Didenko L.V., Kapotina L.N., Zayakin E.S., Luyksaar S.I., Morgunova E.Y., Fedina E.D., Artyukhova O.A., Samorodov A.V., Kobets N.V. A small-molecule compound belonging to a class of 2,4-disubstituted 1,3,4-thiadiazine-5-ones inhibits intracellular growth and persistence of Chlamydia trachomatis. J. Med. Microbiol. 2016;65(1):91–98. DOI: 10.1099/jmm.0.000189.Zigangirova N.A., Kost E.A., Didenko L.V., Kapotina L.N., Zayakin E.S., Luyksaar S.I., Morgunova E.Y., Fedina E.D., Artyukhova O.A., Samorodov A.V., Kobets N.V. A small-molecule compound belonging to a class of 2,4-disubstituted 1,3,4-thiadiazine-5-ones inhibits intracellular growth and persistence of Chlamydia trachomatis. J. Med. Microbiol. 2016;65(1):91–98. DOI: 10.1099/jmm.0.000189.Zigangirova N.A., Nesterenko L.N., Sheremet A.B., Soloveva A.V., Luyksaar S.I., Zayakin E.S., Balunets D.V., Gintsburg A.L. Fluorothiazinon, a small-molecular inhibitor of T3SS, suppresses salmonella oral infection in mice. J. Antibiot. (Tokyo). 2021;74(4):244–254. DOI: 10.1038/s41429-020- 00396-w.Zigangirova N.A., Nesterenko L.N., Sheremet A.B., Soloveva A.V., Luyksaar S.I., Zayakin E.S., Balunets D.V., Gintsburg A.L. Fluorothiazinon, a small-molecular inhibitor of T3SS, suppresses salmonella oral infection in mice. J. Antibiot. (Tokyo). 2021;74(4):244–254. DOI: 10.1038/s41429-020- 00396-w.Zigangirova N.A., Zayakin E.S., Kapotina L.N., Kost E.A., Didenko L.V., Davydova D.Y., Rumyanceva J.P., Gintsburg A.L. Development of chlamydial type III secretion system inhibitors for suppression of acute and chronic forms of chlamydial infection. Acta Naturae. 2012;4(2):87–97.Zigangirova N.A., Zayakin E.S., Kapotina L.N., Kost E.A., Didenko L.V., Davydova D.Y., Rumyanceva J.P., Gintsburg A.L. Development of chlamydial type III secretion system inhibitors for suppression of acute and chronic forms of chlamydial infection. Acta Naturae. 2012;4(2):87–97.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.