scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-19-2-69-77scbmt-1477Research ArticleБИОМЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХBIOMEDICAL TECHNOLOGIES IN CLINICAL RESEARCHРезультаты I фазы открытого клинического исследования на здоровых добровольцах препарата ДирекордResults of a Phase I Open-Label Clinical Trial of Direkord in Healthy VolunteersПомыткинИ. А.PomytkinI. A.

Помыткин Игорь Анатольевич - кандидат химических наук.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Igor A. Pomytkin - Cand. Sci. (Chem.), Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia.

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

ipomytkin@mail.ruПисаревВ. В.PisarevV. V.

Писарев Владимир Викторович – кандидат химических наук.

119992, Москва, мкр. Ленинские горы, 1, стр. 75В

Vladimir V. Pisarev - Cand. Sci. (Chem.), Scientific and Production Center Probiotek.

119992, Moscow, Leninskie Gory Mcd., 1, Build. 75B

vladimir.pisarev@probiotech.ruМеркуловМ. Е.MerkulovM. E.

Меркулов Михаил Евгеньевич.

119992, Москва, мкр. Ленинские горы, 1, стр. 75В

Mikhail E. Merkulov.

119992, Moscow, Leninskie Gory Mcd., 1, Build. 75B

mikhail.merkulov@probiotech.ruНосковС. М.NoskovS. M.

Носков Сергей Михайлович – доктор медицинских наук, профессор.

150000, Ярославская обл., Ярославль, ул. Революционная, 5

Sergey M. Noskov - Dr. Sci. (Med.), Prof., Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health Care of the Russia.

150000, Yaroslavl Region, Yaroslavl, Revolutionnaya Str., 5

Noskov03@gmail.comКаркищенкоН. Н.KarkischenkoN. N.

Каркищенко Николай Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, академик РАРАН, член-корреспондент РАН.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nikolay N. Karkischenko - Dr. Sci. (Med.), Prof., Academician of the Russian Academy of Rocket and Artillery Sciences, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia.

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

niknik2808@yandex.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian FederationООО «Научно-производственный центр Пробиотек»РоссияScientific and Production Center ProbiotekRussian FederationФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияYaroslavl State Medical University of the Ministry of Health Care of RussiaRussian Federation2023100620231926977Copyright © Помыткин И.А., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Носков С.М., Каркищенко Н.Н., 20232023Помыткин И.А., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Носков С.М., Каркищенко Н.Н.Pomytkin I.A., Pisarev V.V., Merkulov M.E., Noskov S.M., Karkischenko N.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1477

Дирекорд — оригинальный препарат, содержащий действующее вещество дихолинсукцинат, улучшающее чувствительность инсулиновых рецепторов в нейронах к инсулину. Целью работы было изучение переносимости, безопасности и фармакокинетических параметров дихолинсукцината при внутримышечном введении в клиническом исследовании I фазы на здоровых добровольцах. В исследование было рандомизировано 18 здоровых добровольцев (11 мужчин и 7 женщин), средний возраст — 30,4±7,8 года. На I этапе 6 добровольцам (группа 1) вводили исследуемый препарат через день с эскалацией дозы от 0,16 мг/кг/сут до 600 мг/сут. На II этапе 12 добровольцам (группа 2) однократно вводили исследуемый препарат в дозе 200 мг и этим же 12 добровольцам на III этапе вводили исследуемый препарат в дозе 600 мг/день (3×200 мг с интервалом 8 ч) в течение 7 дней. Популяция безопасности в данном исследовании включала всех рандомизированных добровольцев. Данные от 12 добровольцев (группа 2) были включены в расчёт фармакокинетических параметров препарата. Все добровольцы завершили все процедуры трёх этапов исследования в соответствии с протоколом. По данным клинического и лабораторного мониторинга, в исследовании не зарегистрировано нежелательных явлений. Препарат имел хорошую переносимость: признаков гиперемии, отёков и гематом в месте инъекций выявлено не было; жалоб на болезненность, зуд и жжение добровольцы не предъявляли. После однократного введения дихолинсукцината концентрация холина в кровотоке достигает максимального значения в среднем через 0,375±0,365 ч, период полувыведения составляет 1,271±1,071 ч. После многократного введения в дозе 600 мг/сут кумуляции действующего вещества не наблюдалось. На основании полученных данных можно сделать вывод, что препарат обладает хорошим профилем безопасности и может быть рекомендован для дальнейшего изучения в исследовании с участием пациентов.

Direkord is an original drug containing the active substance of dicholine succinate, which enhances neuronal insulin sensitivity. In this work, we study the tolerability, safety, and pharmacokinetic parameters of dicholine succinate when administered intramuscularly in a phase I clinical trial in healthy volunteers. In total, 18 healthy volunteers –11 men and 7 women – with a mean age of 30.4±7.8 years, were recruited into a randomized study. At stage I, 6 volunteers (group 1) received dicholine succinate intramuscularly every other day with a dose escalation from 0.16 mg/kg/day to 600 mg/day. At stage II, 12 volunteers (group 2) received dicholine succinate intramuscularly at a single dose of 200 mg, and then, at stage III, the same 12 volunteers received dicholinesuccinate at a dose of 600 mg/day (3 x 200 mg at an interval of 8 hours) for seven days. The safety population in this study included all randomized volunteers. Data from 12 volunteers (group 2) were included in the calculation of the pharmacokinetic parameters. All volunteers completed all procedures of the three research stages in accordance with the protocol. According to clinical and laboratory monitoring data, no adverse events were registered during the study. The drug was well tolerated, with no signs of hyperemia, edema, and bruising being observed at the injection site. The volunteers did not complain of pain, itching, and burning. After a single injection of dicholine succinate, the concentration of choline in the bloodstream reached its maximum value after an average of 0.375±0.365 hours with the half-life of 1.271±1.071 hours. After repeated administration at a dose of 600 mg per day, no cumulation of the active substance was observed. The data obtained have confirmed a good safety profile of Direkord; therefore, the drug can be recommended for further investigation in a study involving patients.

Дирекорд — I фаза клинических исследованийдихолинсукцинатнейрональный инсулин-сенситайзерфармакокинетикавнутримышечное введениепереносимостьбезопасностьпоследовательная эскалация дозыDirekord — phase I clinical trialdicholine succinateneuronal insulin sensitizerpharmacokineticsintramuscular solutiontolerabilitysafetysequential dose escalationООО «Эллара», 601122, Российская Федерация, Владимирская обл., Петушинский р-н, г. Покров, ул. Франца Штольверка, 20.“Ellara” LLC, 601122, Russian Federation, Vladimir Region, Petushinsky District, Pokrov, Franz Stollwerk Str., 20.ReferencesПомыткин И.А., Красильникова И.А., Пинелис В.Г., Каркищенко Н.Н. Инсулиновый рецептор в мозге : новая мишень в лечении центральной инсулиновой резистентности. Биомедицина. 2018;14(3):17-34.Pomytkin I.A., Krasil'nikova I.A., Pinelis V.G., Karkischenko N.N. Insulinovyy retseptor v mozge: novaya mishen' v lechenii tsentral'noy insulinovoy rezistentnosti [Insulin signaling system in the brain: New target in the treatment of central insulin resistance]. Biomeditsina [Journal Biomed]. 2018;14(3):17-34. (In Russian).Abbott M.A., Wells D.G., Fallon J.R. The insulin receptor tyrosine kinase substrate p58/53 and the insulin receptor are components of CNS synapses. J. Neurosci. 1999;19(17):7300-7308. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.19-17-07300.1999.Abbott M.A., Wells D.G., Fallon J.R. The insulin receptor tyrosine kinase substrate p58/53 and the insulin receptor are components of CNS synapses. J. Neurosci. 1999;19(17):7300-7308. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.19-17-07300.1999.Krasil'nikova I., Surin A., Sorokina E., Fisenko A., Boyarkin D., Balyasin M., Demchenko A., Pomytkin I., Pinelis V. Insulin protects cortical neurons against glutamate excitotoxicity. Front. Neurosci. 2019;13:1027. DOI: 10.3389/fnins.2019.01027.Krasil'nikova I., Surin A., Sorokina E., Fisenko A., Boyarkin D., Balyasin M., Demchenko A., Pomytkin I., Pinelis V. Insulin protects cortical neurons against glutamate excitotoxicity. Front. Neurosci. 2019;13:1027. DOI: 10.3389/fnins.2019.01027.Pinelis V., Krasilnikova I., Bakaeva Z., Surin A., Boyarkin D., Fisenko A., Krasilnikova O., Pomytkin I. Insulin diminishes superoxide increase in cytosol and mitochondria of cultured cortical neurons treated with toxic glutamate. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(20):12593. DOI: 10.3390/ijms232012593.Pinelis V., Krasilnikova I., Bakaeva Z., Surin A., Boyarkin D., Fisenko A., Krasilnikova O., Pomytkin I. Insulin diminishes superoxide increase in cytosol and mitochondria of cultured cortical neurons treated with toxic glutamate. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(20):12593. DOI: 10.3390/ijms232012593.Pomytkin I., Costa-Nunes J.P., Kasatkin V., Veniaminova E., Demchenko A., Lyundup A., Lesch K.P., Ponomarev E.D., Strekalova T. Insulin receptor in the brain: Mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CNS Neurosci. Ther. 2018;24(9):763-774. DOI: 10.1111/cns.12866.Pomytkin I., Costa-Nunes J.P., Kasatkin V., Veniaminova E., Demchenko A., Lyundup A., Lesch K.P., Ponomarev E.D., Strekalova T. Insulin receptor in the brain: Mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CNS Neurosci. Ther. 2018;24(9):763-774. DOI: 10.1111/cns.12866.Pomytkin I., Krasil'nikova I., Bakaeva Z., Surin A., Pinelis V. Excitotoxic glutamate causes neuronal insulin resistance by inhibiting insulin receptor/Akt/mTOR pathway. Mol. Brain. 2019;12(1):112. DOI: 10.1186/s13041-019-0533-5.Pomytkin I., Krasil'nikova I., Bakaeva Z., Surin A., Pinelis V. Excitotoxic glutamate causes neuronal insulin resistance by inhibiting insulin receptor/Akt/mTOR pathway. Mol. Brain. 2019;12(1):112. DOI: 10.1186/s13041-019-0533-5.Pomytkin I.A., Semenova N.A. Study of the effect of preconditioning with succinic acid salt of choline (1:2) on the disturbances of energy metabolism in the brain during ischemia by 31P NMR in vivo. Dokl. Biochem. Biophys. 2005;403:289-292. DOI: 10.1007/s10628-005-0094-7.Pomytkin I.A., Semenova N.A. Study of the effect of preconditioning with succinic acid salt of choline (1:2) on the disturbances of energy metabolism in the brain during ischemia by 31P NMR in vivo. Dokl. Biochem. Biophys. 2005;403:289-292. DOI: 10.1007/s10628-005-0094-7.Storozheva Z.I., Proshin A.T., Sherstnev V.V., Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Semenova N.A., Zakharova E.I., Pomytkin I.A. Dicholine salt of succinic acid, a neuronal insulin sensitizer, ameliorates cognitive deficits in rodent models of normal aging, chronic cerebral hypoperfusion, and beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia. BMC Pharmacol. 2008;8:1. DOI: 10.1186/1471-2210-8-1.Storozheva Z.I., Proshin A.T., Sherstnev V.V., Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Semenova N.A., Zakharova E.I., Pomytkin I.A. Dicholine salt of succinic acid, a neuronal insulin sensitizer, ameliorates cognitive deficits in rodent models of normal aging, chronic cerebral hypoperfusion, and beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia. BMC Pharmacol. 2008;8:1. DOI: 10.1186/1471-2210-8-1.Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Pomytkin I.A. Mitochondrial respiratory chain is involved in insulin-stimulated hydrogen peroxide production and plays an integral role in insulin receptor autophosphorylation in neurons. BMC Neurosci. 2007;8:84. DOI: 10.1186/1471-2202-8-84.Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Pomytkin I.A. Mitochondrial respiratory chain is involved in insulin-stimulated hydrogen peroxide production and plays an integral role in insulin receptor autophosphorylation in neurons. BMC Neurosci. 2007;8:84. DOI: 10.1186/1471-2202-8-84.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.