scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-19-3-87-96scbmt-1496Research ArticleБИОМЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХBIOMEDICAL TECHNOLOGIES IN CLINICAL RESEARCHРезультаты клинического исследования II фазы лекарственного препарата Дирекорд: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с параллельными группами, проспективное исследование по подбору оптимальной дозировки и изучению эффективности, безопасности и переносимости у пациентов с ишемическим инсультом в раннем восстановительном периодеPhase II Clinical Trial of Direkord: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, and Prospective Studies to Select Optimal Dosage and to Study the Efficacy, Safety, and Tolerability in Ischemic Stroke Patients in the Early Recovery PeriodПомыткинИ. А.PomytkinI. A.

Помыткин Игорь Анатольевич, к.х.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Igor A. Pomytkin, Cand. Sci. (Chem.)

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

ipomytkin@mail.ruПисаревВ. В.PisarevV. V.

Писарев Владимир Викторович, к.х.н.

119992, Москва, мкр. Ленинские горы, 1, стр. 75В

Vladimir V. Pisarev, Cand. Sci. (Chem.)

119992, Moscow, Leninskie Gory Microdistrict, 1, building 75B

vladimir.pisarev@probiotech.ruМеркуловМ. Е.MerkulovM. E.

Меркулов Михаил Евгеньевич

119992, Москва, мкр. Ленинские горы, 1, стр. 75В

Mikhail E. Merkulov

119992, Moscow, Leninskie Gory Microdistrict, 1, building 75B

mikhail.merkulov@probiotech.ruКузнецоваЕ. Б.KuznetsovaE. B.

Кузнецова Елена Борисовна, к.м.н., доц.

410012, Саратовская обл., Саратов, ул. Большая Казачья, 112

Elena B. Kuznetsova, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

410012, Saratov Region, Bolshaya Kazachia Str., 112

elenfeb77@mail.ruСалинаЕ. А.SalinaE. A.

Салина Екатерина Анатольевна, к.м.н., доц.

410012, Саратовская обл., Саратов, ул. Большая Казачья, 112

Ekaterina A. Salina, Cand. Sci. (Med.), Assoc.Prof

410012, Saratov Region, Bolshaya Kazachia Str., 112

skmp2408@yandex.ruМалыгинА. Ю.MalyginA. Yu.

Малыгин Александр Юрьевич

150030, Ярославская обл., Ярославль, Суздальское ш., 39

Alexander Yu. Malygin

150030, Yaroslavl Region, Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39

Doc_mal@rambler.ruКаркищенкоН. Н.KarkischenkoN. N.

Каркищенко Николай Николаевич, д.м.н., проф., акад. РАРАН, чл.-корр. РАН

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nikolay N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof., Academician of the Russian Academy of Rocket and Artillery Sciences, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

niknik2808@yandex.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian FederationООО «Научно-производственный центр Пробиотек»РоссияScientific and Production Center ProbiotekRussian FederationФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава РоссииРоссияSaratov State Medical University named after V.I. Razumovsky of the Ministry of Health Care of RussiaRussian FederationГБУЗ Ярославской области «Клиническая больница № 2»РоссияYaroslavl Clinical Hospital No. 2Russian Federation2023061020231938796Copyright © Помыткин И.А., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Кузнецова Е.Б., Салина Е.А., Малыгин А.Ю., Каркищенко Н.Н., 20232023Помыткин И.А., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Кузнецова Е.Б., Салина Е.А., Малыгин А.Ю., Каркищенко Н.Н.Pomytkin I.A., Pisarev V.V., Merkulov M.E., Kuznetsova E.B., Salina E.A., Malygin A.Y., Karkischenko N.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1496

Дирекорд — оригинальный препарат, содержащий действующее вещество дихолинсукцинат, улучшающее чувствительность инсулиновых рецепторов в нейронах к инсулину. Целью работы был подбор оптимальной дозировки и изучение эффективности, безопасности и переносимости препарата у пациентов с ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде. 132 пациента после первого ишемического инсульта в каротидной системе, подтверждённого компьютерной или магнитно-резонансной томографией, с давностью инсульта от 3 нед. до 2 мес., средний возраст — 64,35±8,03 года, рандомизировали в три терапевтические группы. В первой группе (n=44) пациентам вводили внутримышечно Дирекорд в дозе 400 мг/сут., во второй (n=44) — Дирекорд в дозе 600 мг/сут. и в третьей — плацебо в течение двух недель. Ответом на терапию считалось улучшение неврологического статуса, функционального состояния и когнитивных функций пациентов: как минимум двукратное снижение общего счёта по шкале NIHSS, общий счёт по шкале Бартел ≥95, общий счёт по шкале MoCA ≥26. Через 4 недели после начала исследования в первой группе на терапию ответили 15 (34,1%) пациентов, во второй группе — 19 (43,2%), в третьей группе — 8 (18,2%) пациентов. Анализ с использованием точного критерия Фишера выявил статистически значимое отличие между группами (p=0,036). Эти результаты позволяют утверждать, что препарат статистически и клинически значимо превосходит плацебо при двухнедельной внутримышечной терапии в дозе 600 мг/сут. у пациентов с ишемическим инсультом в каротидной системе в раннем восстановительном периоде. Профиль безопасности препарата Дирекорд при использовании в различных режимах терапии не отличается от такового для плацебо. Предполагается, что исследование III фазы позволит подтвердить полученные в данном исследовании предварительные результаты.

Direkord is an original drug containing the active substance of dicholine succinate, which improves the sensitivity of insulin receptors in neurons to insulin. The aim of the work was to select an optimal dosage and to study the efficacy, safety, and tolerability of Direkord, a solution for intramuscular injection, in ischemic stroke patients in the early recovery period. In total, 132 patients after the first ischemic stroke in the carotid system, confirmed by computed or magnetic resonance imaging, with the stroke remoteness from 3 weeks to 2 months and the mean age of 64.35±8.03 years, were randomized into three treatment groups. Patients in the first (n=44) and second (n=44) groups received Direkord intramuscularly for two weeks at a dose of 400 mg/day and 600 mg/day, respectively. Patients in the third group received placebo. The treatment response was assessed in terms of improved neurological status, functional state, and cognitive functions, including at least a two-fold decrease in the total score on the NIHSS scale, the total score on the Barthel scale ≥95, and the total score on the MoCA scale ≥26. Four weeks after the onset of the study, 34.1, 43.2, and 18.2% of the patients responded to therapy in the first, second, and third group, respectively. An analysis based on the Fisher’s exact test revealed a statistically significant difference between the groups (p=0.036). These results suggest that Direkord is statistically and clinically significantly superior to placebo at a two-week intramuscular therapy at a dose of 600 mg/day in patients with ischemic carotid stroke in the early recovery period. The safety profile of Direkord when used in various therapy regimens does not differ from that of placebo. The phase III study should confirm the preliminary results obtained in the current work.

Дирекорддихолинсукцинатнейрональный инсулин-сенситайзерклиническое исследование II фазыишемический инсультранний восстановительный периодDirekorddicholinsuccinateneuronal insulin sensitizerphase II clinical trialischemic strokeearly recovery periodООО «Эллара», 601122, Российская Федерация, Владимирская обл., Петушинский р-н, г. Покров, ул. Франца Штольверка, 20LLC “Ellara”, 601122, Russian Federation, Vladimir Region, Petushinsky District, Pokrov, Franz Stollwerk str., 20.ReferencesÅberg D., Åberg N.D., Jood K., Holmegaard L., Redfors P., Blomstrand C., Isgaard J., Jern C., Svensson J. Homeostasis model assessment of insulin resistance and outcome of ischemic stroke in non-diabetic patients — a prospective observational study. BMC Neurol. 2019;19(1):177. DOI: 10.1186/s12883-019-1406-3.Åberg D., Åberg N.D., Jood K., Holmegaard L., Redfors P., Blomstrand C., Isgaard J., Jern C., Svensson J. Homeostasis model assessment of insulin resistance and outcome of ischemic stroke in non-diabetic patients — a prospective observational study. BMC Neurol. 2019;19(1):177. DOI: 10.1186/s12883-019-1406-3.Ago T., Matsuo R., Hata J., Wakisaka Y., Kuroda J., Kitazono T., Kamouchi M.; Fukuoka Stroke Registry Investigators. Insulin resistance and clinical outcomes after acute ischemic stroke. Neurology. 2018;90(17):e1470–e1477. DOI: 10.1212/WNL.00 00000000005358.Ago T., Matsuo R., Hata J., Wakisaka Y., Kuroda J., Kitazono T., Kamouchi M.; Fukuoka Stroke Registry Investigators. Insulin resistance and clinical outcomes after acute ischemic stroke. Neurology. 2018;90(17):e1470–e1477. DOI: 10.1212/WNL.00 00000000005358.Jing J., Pan Y., Zhao X., Zheng H., Jia Q., Mi D., Chen W., Li H., Liu L., Wang C., He Y., Wang D., Wang Y., Wang Y.; investigators for ACROSS-China. Insulin resistance and prognosis of nondiabetic patients with ischemic stroke: The ACROSS-China study (Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke Across China). Stroke. 2017;48(4):887–893. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015613.Jing J., Pan Y., Zhao X., Zheng H., Jia Q., Mi D., Chen W., Li H., Liu L., Wang C., He Y., Wang D., Wang Y., Wang Y.; investigators for ACROSS-China. Insulin resistance and prognosis of nondiabetic patients with ischemic stroke: The ACROSS-China study (Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke Across China). Stroke. 2017;48(4):887–893. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015613.Li S., Yin C., Zhao W., Zhu H., Xu D., Xu Q., Jiao Y., Wang X., Qiao H. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the poor functional outcomes in nondiabetic patients with ischemic stroke. Biosci. Rep. 2018;38(3):BSR20180330. DOI: 10.1042/BSR20180330.Li S., Yin C., Zhao W., Zhu H., Xu D., Xu Q., Jiao Y., Wang X., Qiao H. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the poor functional outcomes in nondiabetic patients with ischemic stroke. Biosci. Rep. 2018;38(3):BSR20180330. DOI: 10.1042/BSR20180330.Pomytkin I., Costa-Nunes J.P., Kasatkin V., Veniaminova E., Demchenko A., Lyundup A., Lesch K.P., Ponomarev E.D., Strekalova T. Insulin receptor in the brain: Mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CNS Neurosci. Ther. 2018;24(9):763–774. DOI: 10.1111/cns.12866.Pomytkin I., Costa-Nunes J.P., Kasatkin V., Veniaminova E., Demchenko A., Lyundup A., Lesch K.P., Ponomarev E.D., Strekalova T. Insulin receptor in the brain: Mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CNS Neurosci. Ther. 2018;24(9):763–774. DOI: 10.1111/cns.12866.Storozheva Z.I., Proshin A.T., Sherstnev V.V., Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Semenova N.A., Zakharova E.I., Pomytkin I.A. Dicholine salt of succinic acid, a neuronal insulin sensitizer, ameliorates cognitive deficits in rodent models of normal aging, chronic cerebral hypoperfusion, and beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia. BMC Pharmacol. 2008;8:1. DOI: 10.1186/1471-2210-8-1.Storozheva Z.I., Proshin A.T., Sherstnev V.V., Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Semenova N.A., Zakharova E.I., Pomytkin I.A. Dicholine salt of succinic acid, a neuronal insulin sensitizer, ameliorates cognitive deficits in rodent models of normal aging, chronic cerebral hypoperfusion, and beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia. BMC Pharmacol. 2008;8:1. DOI: 10.1186/1471-2210-8-1.Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Pomytkin I.A. Mitochondrial respiratory chain is involved in insulin-stimulated hydrogen peroxide production and plays an integral role in insulin receptor autophosphorylation in neurons. BMC Neurosci. 2007;8:84. DOI: 10.1186/1471-2202-8-84.Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Pomytkin I.A. Mitochondrial respiratory chain is involved in insulin-stimulated hydrogen peroxide production and plays an integral role in insulin receptor autophosphorylation in neurons. BMC Neurosci. 2007;8:84. DOI: 10.1186/1471-2202-8-84.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.