scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-19-4-25-34scbmt-1529Research ArticleМЕТОДЫ И ТЕХНОЛОГИИ БИОМЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙMETHODS AND TECHNOLOGIES OF BIOMEDICAL RESEARCHВоспалительный статус моноцитов при сахарном диабете 2 типаInflammatory Status of Monocytes in Type 2 Diabetes MellitusКириченкоТ. В.KirichenkoT. V.

Кириченко Татьяна Владимировна – кандидат медицинских наук.

119991, Москва, Абрикосовский пер., 2

Tatiana V. Kirichenko - Cand. Sci. (Med.), A.P. Avtsyn Research Institute of Human Morphology of B.V. Petrovsky National Research Centre of Surgery.

119991, Moscow, Abrikosovskiy Lane, 2

t-gorchakova@mail.ruБочкареваЛ. А.BochkarevaL. A.

Бочкарева Лейла Азимовна.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Leyla A. Bochkareva.

119991, Moscow, Trubetskaya Str., 8, Build. 2

lejla-ni@mail.ruНедосуговаЛ. В.NedosugovaL. V.

Недосугова Людмила Викторовна – доктор медицинских наук, профессор.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Lyudmila V. Nedosugova - Dr. Sci. (Med.), Prof., Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University).

119991, Moscow, Trubetskaya Str., 8, Build. 2

profmila@mail.comМаркинаЮ. В.MarkinaYu. V.

Маркина Юлия Владимировна – кандидат медицинских наук.

119991, Москва, Абрикосовский пер., 2

Yuliya V. Markina - Cand. Sci. (Med.), A.P. Avtsyn Research Institute of Human Morphology of B.V. Petrovsky National Research Centre of Surgery.

119991, Moscow, Abrikosovskiy Lane, 2

yu.v.markina@gmail.comКузинаИ. А.KuzinaI. A.

Кузина Ирина Александровна – кандидат медицинских наук.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Irina A. Kuzina - Cand. Sci. (Med.), Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University).

119991, Moscow, Trubetskaya Str., 8, Build. 2

kuzina_i_a@staff.sechenov.ruПетунинаН. А.PetuninaN. A.

Петунина Нина Александровна - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Nina A. Petunina - Corr. Member of the RAS, Dr. Sci. (Med.), Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University).

119991, Moscow, Trubetskaya Str., 8, Build. 2

napetunina@mail.ruТолстикТ. В.TolstikT. V.

Толстик Таисия Владимировна.

119991, Москва, Абрикосовский пер., 2

Taisiya V. Tolstik.

119991, Moscow, Abrikosovskiy Lane, 2

taya0077@mail.ruБогатыреваА. И.BogatyrevaA. I.

Богатырева Анастасия Ильинична.

119991, Москва, Абрикосовский пер., 2

Anastasia I. Bogatyreva.

119991, Moscow, Abrikosovskiy Lane, 2

nastya.bogatyreva.96@mail.ruАнтоновВ. А.AntonovV. A.

Антонов Валерий Алексеевич – доктор медицинских наук.

400048, Волгоград, ул. им. Землячки, 12

Valeriy A. Antonov - Dr. Sci. (Med.), Research Institute of Hygiene, Toxicology and Occupational Pathology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia.

400048, Volgograd, Str. named after Zemlyachki, 12

antonov@rihtop.ruМаркинА. М.MarkinA. M.

Маркин Александр Михайлович – кандидат медицинских наук.

119991, Москва, Абрикосовский пер., 2

Alexander M. Markin - Cand. Sci. (Med.), A.P. Avtsyn Research Institute of Human Morphology of B.V. Petrovsky National Research Centre of Surgery.

119991, Moscow, Abrikosovskiy Lane, 2

alexander.markin.34@gmail.comНаучно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»РоссияA.P. Avtsyn Research Institute of Human Morphology of B.V. Petrovsky National Research Centre of SurgeryRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, токсикологии и профпатологии» ФМБА РоссииРоссияResearch Institute of Hygiene, Toxicology and Occupational Pathology of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation2023051220231942534Copyright © Кириченко Т.В., Бочкарева Л.А., Недосугова Л.В., Маркина Ю.В., Кузина И.А., Петунина Н.А., Толстик Т.В., Богатырева А.И., Антонов В.А., Маркин А.М., 20232023Кириченко Т.В., Бочкарева Л.А., Недосугова Л.В., Маркина Ю.В., Кузина И.А., Петунина Н.А., Толстик Т.В., Богатырева А.И., Антонов В.А., Маркин А.М.Kirichenko T.V., Bochkareva L.A., Nedosugova L.V., Markina Y.V., Kuzina I.A., Petunina N.A., Tolstik T.V., Bogatyreva A.I., Antonov V.A., Markin A.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1529

В настоящее время хроническое воспаление считается одним из ключевых факторов развития сахарного диабета (СД) 2 типа. Нарушение толерантности воспалительного ответа моноцитов рассматривается как важный механизм патогенеза хронического воспаления. Целью данного исследования явилось изучение воспалительной активации и толерантности иммунного ответа моноцитов при СД. В исследование были включены 40 пациентов с впервые выявленным СД и 40 участников контрольной группы. Уровень базальной, ЛПС-стимулированной и повторно стимулированной секреции цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β и MCP-1 оценивали в культуре моноцитов, изолированных из крови методом иммуномагнитной сепарации CD14+ клеток. Уровень базальной, ЛПС-стимулированной  и повторно стимулированной секреции ФНО-α был достоверно выше у пациентов с СД, уровень секреции ИЛ-1β не отличался достоверно между группами, базальная и повторно стимулированная секреция MCP-1 также была достоверно выше в группе СД. Повторно стимулированная секреция ФНО-α и ИЛ-1β была снижена по сравнению с первично стимулированной секрецией в обеих группах, что демонстрирует толерантность иммунного ответа макрофагов в отношении этих цитокинов. Повторно стимулированная секреция MCP-1 у 42% пациентов с СД была выше первично стимулированной секреции; таким образом, выявлено нарушение толерантности иммунного ответа макрофагов. Обнаружена корреляция секреции ФНО-α с индексом массы тела (ИМТ), r=0,631, p<0,001, и с уровнем гликемии, r=0,427, p=0,037. Результаты исследования демонстрируют воспалительную активацию моноцитов с гиперсекрецией ФНО-α и MCP-1, нарушение толерантности иммунного ответа моноцитов при СД в отношении секреции MCP-1, а также корреляцию секреции ФНО-α с ИМТ и уровнем гликемии, что свидетельствует о важной роли ФНО-α и MCP-1 в патогенезе хронического воспаления при СД 2 типа и позволяет рассматривать данные цитокины в качестве потенциальных терапевтических мишеней для патогенетической терапии СД 2 типа.

Сhronic inflammation is considered as a key factor in the development of type 2 diabetes mellitus. Impaired tolerance of the inflammatory response of monocytes is regarded as an important mechanism in the pathogenesis of chronic inflammation. In this work, we study the inflammatory activation and tolerance  of the immune response of monocytes in diabetes. In total, 40 patients with newly diagnosed diabetes   and 40 control group participants were included in the study. The level of basal, LPS-stimulated and re-stimulated secretion of the TNF-α, IL-1β, and MCP-1 cytokines was assessed in a monocyte culture isolated from the blood by immunomagnetic separation of CD14+ cells. The level of basal, LPS-stimulated and re-stimulated TNF-α secretion was significantly higher in patients with diabetes; the level of IL-1β secretion did not differ significantly between the groups; basal and re-stimulated MCP-1 secretion was also significantly higher in the diabetes group. Re-stimulated secretion of TNF-α and IL-1β was reduced compared to primary-stimulated secretion in both groups, demonstrating the tolerance of the macrophage immune response to these cytokines. Re-stimulated secretion of MCP-1 in 42% of diabetes patients was higher than primary stimulated secretion, thus revealing an impaired tolerance of the immune response of macrophages. A correlation was found between TNF-α secretion and body mass index, r=0.631, p<0.001, and with glycemic level, r=0.427, p=0.037. The results obtained demonstrate inflammatory activation     of monocytes with hypersecretion of TNF-α and MCP-1, impaired tolerance of the immune response of monocytes in diabetes regarding the secretion of MCP-1, as well as a correlation of TNF-α secretion   with body mass index and glycemic level. This indicates an important role of TNF-α and MCP-1 in the pathogenesis of chronic inflammation in type 2 diabetes, thus allowing these cytokines to be considered as potential therapeutic targets for pathogenetic therapy of type 2 diabetes.

сахарный диабетвоспалительные цитокинымоноцитытолерантность иммунного ответаdiabetes mellitusinflammatory cytokinesmonocytesimmune toleranceРабота выполнена в рамках гранта Российского научного фонда № 22-25-00149.The work was supported with grant of Russian Science Foundation No. 22-25-00149.ReferencesAl B., Suen T.K., Placek K., Netea M.G. Innate (learned) memory. J. Allergy Clin. Immunol. 2023;152(3):551–566. DOI: 10.1016/j.jaci.2023.06.014.Al B., Suen T.K., Placek K., Netea M.G. Innate (learned) memory. J. Allergy Clin. Immunol. 2023;152(3):551–566. DOI: 10.1016/j.jaci.2023.06.014.Alvarado-Vázquez P.A., Grosick R.L., Moracho-Vilrriales C., Ward E., Threatt T., Romero-Sandoval E.A. Cytokine production capabilities of human primary monocyte-derived macrophages from patients with diabetes mellitus type 2 with and without diabetic peripheral neuropathy. J. Pain Res. 2018;12:69–81. DOI: 10.2147/JPR.S186372.Alvarado-Vázquez P.A., Grosick R.L., Moracho-Vilrriales C., Ward E., Threatt T., Romero-Sandoval E.A. Cytokine production capabilities of human primary monocyte-derived macrophages from patients with diabetes mellitus type 2 with and without diabetic peripheral neuropathy. J. Pain Res. 2018;12:69–81. DOI: 10.2147/JPR.S186372.Chen X., Zhang D., Li Y., Wang W., Bei W., Guo J. NLRP3 inflammasome and IL-1β pathway in type 2 diabetes and atherosclerosis: Friend or foe? Pharmacol. Res. 2021;173:105885. DOI: 10.1016/j.phrs.2021.105885.Chen X., Zhang D., Li Y., Wang W., Bei W., Guo J. NLRP3 inflammasome and IL-1β pathway in type 2 diabetes and atherosclerosis: Friend or foe? Pharmacol. Res. 2021;173:105885. DOI: 10.1016/j.phrs.2021.105885.de Baat A., Trinh B., Ellingsgaard H., Donath M.Y. Physiological role of cytokines in the regulation of mammalian metabolism. Trends Immunol. 2023;44(8):613– 627. DOI: 10.1016/j.it.2023.06.002.de Baat A., Trinh B., Ellingsgaard H., Donath M.Y. Physiological role of cytokines in the regulation of mammalian metabolism. Trends Immunol. 2023;44(8):613– 627. DOI: 10.1016/j.it.2023.06.002.Fujisaka S. The role of adipose tissue M1/M2 macrophages in type 2 diabetes mellitus. Diabetol. Int. 2020;12(1):74–79. DOI: 10.1007/s13340-020-00482-2.Fujisaka S. The role of adipose tissue M1/M2 macrophages in type 2 diabetes mellitus. Diabetol. Int. 2020;12(1):74–79. DOI: 10.1007/s13340-020-00482-2.Garg R., Kumariya S., Katekar R., Verma S., Goand U.K., Gayen J.R. JNK signaling pathway in metabolic disorders: An emerging therapeutic target. Eur. J. Pharmacol. 2021;901:174079. DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174079.Garg R., Kumariya S., Katekar R., Verma S., Goand U.K., Gayen J.R. JNK signaling pathway in metabolic disorders: An emerging therapeutic target. Eur. J. Pharmacol. 2021;901:174079. DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174079.Ghanbari M., Momen Maragheh S., Aghazadeh A., Mehrjuyan S.R., Hussen B.M., Abdoli Shadbad M., et al. Interleukin-1 in obesity-related low-grade inflammation: From molecular mechanisms to therapeutic strategies. Int. Immunopharmacol. 2021;96:107765. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107765.Ghanbari M., Momen Maragheh S., Aghazadeh A., Mehrjuyan S.R., Hussen B.M., Abdoli Shadbad M., et al. Interleukin-1 in obesity-related low-grade inflammation: From molecular mechanisms to therapeutic strategies. Int. Immunopharmacol. 2021;96:107765. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107765.Henning R.J. Obesity and obesity-induced inflammatory disease contribute to atherosclerosis: a review of the pathophysiology and treatment of obesity. Am. J. Cardiovasc. Dis. 2021;11(4):504–529.Henning R.J. Obesity and obesity-induced inflammatory disease contribute to atherosclerosis: a review of the pathophysiology and treatment of obesity. Am. J. Cardiovasc. Dis. 2021;11(4):504–529.https://diabetesatlas.orghttps://diabetesatlas.orgMukherjee S., Skrede S., Haugstøyl M., López M., Fernø J. Peripheral and central macrophages in obesity. Front Endocrinol. (Lausanne). 2023;14:1232171. DOI: 10.3389/fendo.2023.1232171.Mukherjee S., Skrede S., Haugstøyl M., López M., Fernø J. Peripheral and central macrophages in obesity. Front Endocrinol. (Lausanne). 2023;14:1232171. DOI: 10.3389/fendo.2023.1232171.Naruse K. Trained immunity: A key player of "metabolic memory" in diabetes. J. Diabetes Investig. 2022;13(4):608–610. DOI: 10.1111/jdi.13734.Naruse K. Trained immunity: A key player of "metabolic memory" in diabetes. J. Diabetes Investig. 2022;13(4):608–610. DOI: 10.1111/jdi.13734.Nedosugova L.V., Markina Y.V., Bochkareva L.A., Kuzina I.A., Petunina N.A., Yudina I.Y., Kirichenko T.V. Inflammatory Mechanisms of Diabetes and Its Vascular Complications. Biomedicines. 2022;10(5):1168. DOI:10.3390/biomedicines10051168.Nedosugova L.V., Markina Y.V., Bochkareva L.A., Kuzina I.A., Petunina N.A., Yudina I.Y., Kirichenko T.V. Inflammatory Mechanisms of Diabetes and Its Vascular Complications. Biomedicines. 2022;10(5):1168. DOI:10.3390/biomedicines10051168.Netea M.G., Domínguez-Andrés J., Barreiro L.B., Chavakis T., Divangahi M., et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020;20(6):375–388. DOI: 10.1038/s41577-020-0285-6.Netea M.G., Domínguez-Andrés J., Barreiro L.B., Chavakis T., Divangahi M., et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020;20(6):375–388. DOI: 10.1038/s41577-020-0285-6.Ota T. Chemokine systems link obesity to insulin resistance. Diabetes Metab. J. 2013;37(3):165–172. DOI: 10.4093/dmj.2013.37.3.165.Ota T. Chemokine systems link obesity to insulin resistance. Diabetes Metab. J. 2013;37(3):165–172. DOI: 10.4093/dmj.2013.37.3.165.Ray I., Mahata S.K., De R.K. Obesity: An Immunometabolic Perspective. Front Endocrinol. (Lausanne). 2016;7:157. DOI: 10.3389/fendo.2016.00157.Ray I., Mahata S.K., De R.K. Obesity: An Immunometabolic Perspective. Front Endocrinol. (Lausanne). 2016;7:157. DOI: 10.3389/fendo.2016.00157.Rehman A., Pacher P., Haskó G. Role of Macrophages in the Endocrine System. Trends Endocrinol. Metab. 2021;32(4):238–256. DOI: 10.1016/j.tem.2020.12.001.Rehman A., Pacher P., Haskó G. Role of Macrophages in the Endocrine System. Trends Endocrinol. Metab. 2021;32(4):238–256. DOI: 10.1016/j.tem.2020.12.001.Robinson K.A., Akbar N., Baidžajevas K., Choudhury R.P. Trained immunity in diabetes and hyperlipidemia: Emerging opportunities to target cardiovascular complications and design new therapies. FASEB J. 2023;37(11):e23231. DOI: 10.1096/fj.202301078R.Robinson K.A., Akbar N., Baidžajevas K., Choudhury R.P. Trained immunity in diabetes and hyperlipidemia: Emerging opportunities to target cardiovascular complications and design new therapies. FASEB J. 2023;37(11):e23231. DOI: 10.1096/fj.202301078R.Sauriasari R., Safitri D.D., Azmi N.U. Current updates on protein as biomarkers for diabetic kidney disease: a systematic review. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2021;12:20420188211049612. DOI: 10.1177/20420188211049612.Sauriasari R., Safitri D.D., Azmi N.U. Current updates on protein as biomarkers for diabetic kidney disease: a systematic review. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2021;12:20420188211049612. DOI: 10.1177/20420188211049612.Włodarczyk M., Druszczyńska M., Fol M. Trained Innate Immunity Not Always Amicable. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(10):2565. DOI: 10.3390/ijms20102565.Włodarczyk M., Druszczyńska M., Fol M. Trained Innate Immunity Not Always Amicable. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(10):2565. DOI: 10.3390/ijms20102565.Xu L., Kitade H., Ni Y., Ota T. Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Obesity-Associated Insulin Resistance and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Biomolecules. 2015;5(3):1563–1579. DOI: 10.3390/biom5031563.Xu L., Kitade H., Ni Y., Ota T. Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Obesity-Associated Insulin Resistance and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Biomolecules. 2015;5(3):1563–1579. DOI: 10.3390/biom5031563.Zhao J., Zhang L.X., Wang Y.T., Li Y., Chen Md H.L. Genetic Polymorphisms and the Risk of Diabetic Foot: A Systematic Review and Meta-Analyses. Int. J. Low Extrem. Wounds. 2022;21(4):574–587. DOI: 10.1177/1534734620977599.Zhao J., Zhang L.X., Wang Y.T., Li Y., Chen Md H.L. Genetic Polymorphisms and the Risk of Diabetic Foot: A Systematic Review and Meta-Analyses. Int. J. Low Extrem. Wounds. 2022;21(4):574–587. DOI: 10.1177/1534734620977599.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.