scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-19-4-81-93scbmt-1535Research ArticleБИОМЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХBIOMEDICAL TECHNOLOGIES IN CLINICAL RESEARCHРезультаты клинического исследования III фазы: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах исследование эффективности и безопасности лекарственного препарата Дирекорд у пациентов с ишемическим инсультом в раннем восстановительном периодеResults of Phase III Clinical Trial: a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Study of the Efficacy and Safety of Direkord in Ischemic Stroke Patients in Early Recovery PeriodПомыткинИ. А.PomytkinI. A.

Помыткин Игорь Анатольевич - кандидат химических наук.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Igor A. Pomytkin - Cand. Sci. (Chem.), Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia.

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

ipomytkin@mail.ruПисаревВ. В.PisarevV. V.

Писарев Владимир Викторович - кандидат химических наук.

119992, Москва, мкр. Ленинские горы, 1, стр. 75В

Vladimir V. Pisarev - Cand. Sci. (Chem.), Scientific and Production Center Probiotech.

119992, Moscow, Leninskie Gory Mcd., 1, Build. 75V

vladimir.pisarev@probiotech.ruМеркуловМ. Е.MerkulovM. E.

Меркулов Михаил Евгеньевич.

119992, Москва, мкр. Ленинские горы, 1, стр. 75В

Mikhail E. Merkulov.

119992, Moscow, Leninskie Gory Mcd., 1, Build. 75V

mikhail.merkulov@probiotech.ruЛукиныхЛ. В.LukinykhL. V.

Лукиных Лия Викторовна.

188643, Ленинградская обл., Всеволожский р-н, Всеволожск, Колтушское ш., 20

Liya V. Lukinykh.

188643, Leningrad Region, Vsevolozhsk District, Vsevolozhsk, Koltushskoe Highway, 20

Liya.lukinyh@mail.ruМоржухинаМ. В.MorzhukhinaM. V.

Моржухина Марина Владимировна.

150030, Ярославская обл., Ярославль, Суздальское ш., 39

Marina V. Morzhukhinа.

150030, Yaroslavl Region, Yaroslavl, Suzdal Highway, 39

morjuhi@rambler.ruКаркищенкоН. Н.KarkischenkoN. N.

Каркищенко Николай Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАРАН, член-корреспондент РАН.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nikolay N. Karkischenko - Dr. Sci. (Med.), Prof., Acad. of the Russian Academy of Rocket and Artillery Sciences, Corr. Member of the Russian Academy of Sciences, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia.

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

niknik2808@yandex.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian FederationООО «Научно-производственный центр Пробиотек»РоссияScientific and Production Center ProbiotechRussian FederationГБУЗ Ленинградской области «Всеволожская клиническая межрайонная больница»РоссияVsevolozhsk Clinical Interdistrict HospitalRussian FederationГБУЗ Ярославской области «Клиническая больница № 2»РоссияYaroslavl Clinical Hospital No. 2Russian Federation2023061220231948193Copyright © Помыткин И.А., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Лукиных Л.В., Моржухина М.В., Каркищенко Н.Н., 20232023Помыткин И.А., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Лукиных Л.В., Моржухина М.В., Каркищенко Н.Н.Pomytkin I.A., Pisarev V.V., Merkulov M.E., Lukinykh L.V., Morzhukhina M.V., Karkischenko N.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1535

Дирекорд — оригинальный препарат, содержащий действующее вещество дихолинсукцинат, улучшающее чувствительность инсулиновых рецепторов в нейронах к инсулину. Целью работы была оценка эффективности и безопасности препарата у пациентов с ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде. 160 пациентов после первого ишемического инсульта в каротидной системе, подтвержденного компьютерной или магнитно-резонансной томографией, с давностью инсульта от 3 недель до 2 мес., средний возраст 63,2±8,4 года, рандомизировали в две терапевтические группы. В первой группе (n=80) пациентам вводили внутримышечно Дирекорд  в дозе 600 мг/сут,    а во второй (n=80) — плацебо в течение двух недель. Ответом на терапию считалось улучшение неврологического статуса, функционального состояния и когнитивных функций пациентов: как минимум двукратное снижение общего счета по шкале NIHSS, общий счет по шкале Бартел ≥ 95, общий счет по шкале MoCA ≥ 26. Анализ первичной конечной точки исследования с помощью точного критерия Фишера показал, что Дирекорд статистически значимо превосходит плацебо (p=0,017) по числу пациентов, ответивших на терапию, — 23,7 и 8,7% пациентов в группах соответственно. Анализ вторичных точек исcледования выявил статистически значимое превосходство исследуемого препарата перед плацебо в снижении неврологического дефицита по шкале NIHSS (p=0,004), снижении показателей нарушения жизнедеятельности по шкале Рэнкина (p=0,0357), а также по шкалам общего клинического впечатления CGI-I (p<0,001) и PGI-I (p<0,001). Дирекорд имеет хороший профиль безопасности — статистически значимых различий с плацебо не было выявлено ни по одному из показателей безопасности, включая число нежелательных явлений, показатели жизнедеятельности, лабораторные показатели и ЭКГ. В целом Дирекорд статистически значимо превосходит плацебо по эффективности в качестве средства для восстановления функций и повседневной активности после перенесенного ишемического инсульта.

Direkord is an original drug containing the active substance of dicholine succinate, which improves the sensitivity of insulin receptors in neurons to insulin. The aim of this work was to evaluate the efficacy and safety of the drug in ischemic stroke patients in the early recovery period. In total, 160 patients after the first ischemic stroke in the carotid system, confirmed by computed or magnetic resonance imaging, with a stroke duration from 3 weeks to 2 months, mean age 63.2±8.4 years, were randomized into two treatment groups. The first group (n=80) received Direkord intramuscularly at a dose of 600 mg/day for two weeks; the second group (n=80) received a placebo. Treatment response was defined as an improvement in neurological status, functional status, and cognitive function of the patients: at least a two-fold decrease in the total NIHSS score, the total Barthel score ≥ 95, and the total MoCA score ≥ 26. The analysis of the primary endpoint of the study using exact Fisher’s test showed that Direkord was statistically significantly superior to the placebo (p=0.017) in the number of patients who responded to the therapy — 23.7 and 8.7% of patients in groups, respectively. The secondary end point analysis revealed a statistically significant superiority of Direkord over the placebo in reducing neurological deficits on the NIHSS scale (p=0.004), on the Rankin scale (p=0.0357), and on the CGI-I (p<0.001) and PGI-I (p<0.001) global clinical impression scales. Direkord has a good safety profile; thus, no statistically significant differences were found with the placebo in any of the safety parameters, including the number of adverse events, vital signs, laboratory parameters, and ECG. Overall, Direkord is statistically significantly more effective than placebo in recovering function and daily activities after ischemic stroke.

Дирекорддихолинсукцинатнейрональный инсулин-сенситайзерклиническое исследование III фазыишемический инсультранний восстановительный периодDirekorddicholin succinateneuronal insulin sensitizerphase III clinical trialischemic strokeearly recovery periodООО «Эллара», 601122, Российская Федерация, Владимирская обл., Петушинский р-н, г. Покров, ул. Франца Штольверка, 20.LLC “Ellara”, 601122, Russian Federation, Vladimir Region, Petushinsky District, Pokrov, Franz Stollwerk str., 20.ReferencesÅberg D., Åberg N.D., Jood K., Holmegaard L., Redfors P., Blomstrand C., Isgaard J., Jern C., Svensson J. Homeostasis model assessment of insulin resistance and outcome of ischemic stroke in non-diabetic patients — a prospective observational study. BMC Neurol. 2019;19(1):177. DOI: 10.1186/s12883-019-1406-3.Åberg D., Åberg N.D., Jood K., Holmegaard L., Redfors P., Blomstrand C., Isgaard J., Jern C., Svensson J. Homeostasis model assessment of insulin resistance and outcome of ischemic stroke in non-diabetic patients — a prospective observational study. BMC Neurol. 2019;19(1):177. DOI: 10.1186/s12883-019-1406-3.Ago T., Matsuo R., Hata J., Wakisaka Y., Kuroda J., Kitazono T., Kamouchi M. Insulin resistance and clinical outcomes after acute ischemic stroke. Neurology. 2018;90(17):1470–e1477. DOI: 10.1212/WNL.0000000000005358.Ago T., Matsuo R., Hata J., Wakisaka Y., Kuroda J., Kitazono T., Kamouchi M. Insulin resistance and clinical outcomes after acute ischemic stroke. Neurology. 2018;90(17):1470–e1477. DOI: 10.1212/WNL.0000000000005358.Jing J., Pan Y., Zhao X., Zheng H., Jia Q., Mi D., Chen W., Li H., Liu L., Wang C., He Y., Wang D., Wang Y., Wang Y. Insulin Resistance and Prognosis of Nondiabetic Patients with Ischemic Stroke: The ACROSS-China Study (Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke Across China). Stroke. 2017;48(4):887–893. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015613.Jing J., Pan Y., Zhao X., Zheng H., Jia Q., Mi D., Chen W., Li H., Liu L., Wang C., He Y., Wang D., Wang Y., Wang Y. Insulin Resistance and Prognosis of Nondiabetic Patients with Ischemic Stroke: The ACROSS-China Study (Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke Across China). Stroke. 2017;48(4):887–893. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015613.Joy M.T., Carmichael S.T. Encouraging an excitable brain state: mechanisms of brain repair in stroke. Nat. Rev. Neurosci. 2021;22(1):38–53. DOI: 10.1038/s41583-020-00396-7.Joy M.T., Carmichael S.T. Encouraging an excitable brain state: mechanisms of brain repair in stroke. Nat. Rev. Neurosci. 2021;22(1):38–53. DOI: 10.1038/s41583-020-00396-7.Kernan W.N., Viscoli C.M., Furie K.L., Young L.H., Inzucchi S.E., Gorman M., Guarino P.D., Lovejoy A.M., Peduzzi P.N., Conwit R., Brass L.M., Schwartz G.G., Adams H.P. Jr, Berger L., Carolei A., Clark W., Coull B., Ford G.A., Kleindorfer D., O'Leary J.R., Parsons M.W., Ringleb P., Sen S., Spence J.D., Tanne D., Wang D., Winder T.R.; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N. Engl. J. Med. 2016;374(14):1321– 1331. DOI: 10.1056/NEJMoa1506930.Kernan W.N., Viscoli C.M., Furie K.L., Young L.H., Inzucchi S.E., Gorman M., Guarino P.D., Lovejoy A.M., Peduzzi P.N., Conwit R., Brass L.M., Schwartz G.G., Adams H.P. Jr, Berger L., Carolei A., Clark W., Coull B., Ford G.A., Kleindorfer D., O'Leary J.R., Parsons M.W., Ringleb P., Sen S., Spence J.D., Tanne D., Wang D., Winder T.R.; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N. Engl. J. Med. 2016;374(14):1321– 1331. DOI: 10.1056/NEJMoa1506930.Lee M., Saver J.L., Liao H.W., Lin C.H., Ovbiagele B. PioglitazoneforSecondaryStrokePrevention:ASystematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2017;48(2):388–393. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.013977.Lee M., Saver J.L., Liao H.W., Lin C.H., Ovbiagele B. PioglitazoneforSecondaryStrokePrevention:ASystematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2017;48(2):388–393. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.013977.Li S., Yin C., Zhao W., Zhu H., Xu D., Xu Q., Jiao Y., Wang X., Qiao H. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the poor functional outcomes in nondiabetic patients with ischemic stroke. Biosci. Rep. 2018;38(3):BSR20180330. DOI: 10.1042/BSR20180330.Li S., Yin C., Zhao W., Zhu H., Xu D., Xu Q., Jiao Y., Wang X., Qiao H. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the poor functional outcomes in nondiabetic patients with ischemic stroke. Biosci. Rep. 2018;38(3):BSR20180330. DOI: 10.1042/BSR20180330.Pomytkin I., Costa-Nunes J.P., Kasatkin V., Veniaminova E., Demchenko A., Lyundup A., Lesch K.P., Ponomarev E.D., Strekalova T. Insulin receptor in the brain: Mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CNS Neurosci. Ther. 2018;24(9):763–774. DOI: 10.1111/cns.12866.Pomytkin I., Costa-Nunes J.P., Kasatkin V., Veniaminova E., Demchenko A., Lyundup A., Lesch K.P., Ponomarev E.D., Strekalova T. Insulin receptor in the brain: Mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CNS Neurosci. Ther. 2018;24(9):763–774. DOI: 10.1111/cns.12866.Pomytkin I., Krasil'nikova I., Bakaeva Z., Surin A., Pinelis V. Excitotoxic glutamate causes neuronal insulin resistance by inhibiting insulin receptor/Akt/mTOR pathway. Mol. Brain. 2019;12(1):112. DOI: 10.1186/s13041-019-0533-5.Pomytkin I., Krasil'nikova I., Bakaeva Z., Surin A., Pinelis V. Excitotoxic glutamate causes neuronal insulin resistance by inhibiting insulin receptor/Akt/mTOR pathway. Mol. Brain. 2019;12(1):112. DOI: 10.1186/s13041-019-0533-5.Qin C., Yang S., Chu Y.H., Zhang H., Pang X.W., Chen L., Zhou L.Q., Chen M., Tian D.S., Wang W. Signaling pathways involved in ischemic stroke: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct. Target Ther. 2022;7(1):215. DOI: 10.1038/s41392-022-01064-1.Qin C., Yang S., Chu Y.H., Zhang H., Pang X.W., Chen L., Zhou L.Q., Chen M., Tian D.S., Wang W. Signaling pathways involved in ischemic stroke: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct. Target Ther. 2022;7(1):215. DOI: 10.1038/s41392-022-01064-1.Spence J.D., Viscoli C.M., Inzucchi S.E., Dearborn-Tomazos J., Ford G.A., Gorman M., Furie K.L., Lovejoy A.M., Young L.H., Kernan W.N.; IRIS Investigators. Pioglitazone Therapy in Patients With Stroke and Prediabetes: A Post Hoc Analysis of the IRIS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2019;76(5):526– 535. DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.0079.Spence J.D., Viscoli C.M., Inzucchi S.E., Dearborn-Tomazos J., Ford G.A., Gorman M., Furie K.L., Lovejoy A.M., Young L.H., Kernan W.N.; IRIS Investigators. Pioglitazone Therapy in Patients With Stroke and Prediabetes: A Post Hoc Analysis of the IRIS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2019;76(5):526– 535. DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.0079.Storozheva Z.I., Proshin A.T., Sherstnev V.V., Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Semenova N.A., Zakharova E.I., Pomytkin I.A. Dicholine salt of succinic acid, a neuronal insulin sensitizer, ameliorates cognitive deficits in rodent models of normal aging, chronic cerebral hypoperfusion, and beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia. BMC Pharmacol. 2008;8:1. DOI: 10.1186/1471-2210-8-1.Storozheva Z.I., Proshin A.T., Sherstnev V.V., Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Semenova N.A., Zakharova E.I., Pomytkin I.A. Dicholine salt of succinic acid, a neuronal insulin sensitizer, ameliorates cognitive deficits in rodent models of normal aging, chronic cerebral hypoperfusion, and beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia. BMC Pharmacol. 2008;8:1. DOI: 10.1186/1471-2210-8-1.Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Pomytkin I.A. Mitochondrial respiratory chain is involved in insulin-stimulated hydrogen peroxide production and plays an integral role in insulin receptor autophosphorylation in neurons. BMC Neurosci. 2007;8:84. DOI: 10.1186/1471-2202-8-84.Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Pomytkin I.A. Mitochondrial respiratory chain is involved in insulin-stimulated hydrogen peroxide production and plays an integral role in insulin receptor autophosphorylation in neurons. BMC Neurosci. 2007;8:84. DOI: 10.1186/1471-2202-8-84.Westphal L.P., Widmer R., Held U., Steigmiller K., Hametner C., Ringleb P., Curtze S., Martinez-Majander N., Tiainen M., Nolte C.H., Scheitz J.F., Erdur H., Polymeris A.A., Traenka C., Eskandari A., Michel P., Heldner M.R., Arnold M., Zini A., Vandelli L., Coutinho J.M., Groot A.E., Padjen V., Jovanovic D.R., Bejot Y., Brenière C., Turc G., Seners P., Pezzini A., Magoni M., Leys D., Gilliot S., Scherrer M.J., Kägi G., Luft A.R., Gensicke H., Nederkoorn P., Tatlisumak T., Engelter S.T., Wegener S.; Thrombolysis in Ischemic Stroke Patients (TRISP) Study Group. Association of prestroke metformin use, stroke severity, and thrombolysis outcome. Neurology. 2020;95(4):e362–e373. DOI: 10.1212/WNL.0000000000009951.Westphal L.P., Widmer R., Held U., Steigmiller K., Hametner C., Ringleb P., Curtze S., Martinez-Majander N., Tiainen M., Nolte C.H., Scheitz J.F., Erdur H., Polymeris A.A., Traenka C., Eskandari A., Michel P., Heldner M.R., Arnold M., Zini A., Vandelli L., Coutinho J.M., Groot A.E., Padjen V., Jovanovic D.R., Bejot Y., Brenière C., Turc G., Seners P., Pezzini A., Magoni M., Leys D., Gilliot S., Scherrer M.J., Kägi G., Luft A.R., Gensicke H., Nederkoorn P., Tatlisumak T., Engelter S.T., Wegener S.; Thrombolysis in Ischemic Stroke Patients (TRISP) Study Group. Association of prestroke metformin use, stroke severity, and thrombolysis outcome. Neurology. 2020;95(4):e362–e373. DOI: 10.1212/WNL.0000000000009951.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.