scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-20-2-110-122scbmt-1587Research ArticleМЕТОДЫ И ТЕХНОЛОГИИ БИОМЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙMETHODS AND TECHNOLOGIES OF BIOMEDICAL RESEARCHСравнительное изучение фармакокинетики пептидного препарата Лейтрагин в сыворотке крови светлогорских мини-пигов после однократного введенияComparative Pharmacokinetics Study of the Leutragin Peptide Drug in Svetlogorsk Minipig Blood Serum after Single AdministrationОгневаН. С.OgnevaN. S.

Огнева Настасья Сергеевна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nastasya S. Ogneva

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

ognevanastya@mail.ruНестеровМ. С.NesterovM. S.

Нестеров Максим Сергеевич

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Maxim S. Nesterov

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

mdulya@gmail.comХвостовД. В.KhvostovD. V.

Хвостов Даниил Владиславович, к.т.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Daniil V. Khvostov, Cand. Sci. (Tech.)

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

daniil_hvostov@mail.ruСтанковаН. В.StankovaN. V.

Станкова Наталия Владимировна, к.б.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nataliia V. Stankova, Cand. Sci. (Biol.)

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

snv@scbmt.ruКаркищенкоВ. Н.KarkischenkoV. N.

Каркищенко Владислав Николаевич, д.м.н., проф.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Vladislav N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof.

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

scbmt@yandex.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation202424072024202110122Copyright © Огнева Н.С., Нестеров М.С., Хвостов Д.В., Станкова Н.В., Каркищенко В.Н., 20242024Огнева Н.С., Нестеров М.С., Хвостов Д.В., Станкова Н.В., Каркищенко В.Н.Ogneva N.S., Nesterov M.S., Khvostov D.V., Stankova N.V., Karkischenko V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1587

В настоящей работе описывается исследование фармакокинетики нового противовоспалительно- го гексапептида, зарегистрированного под названием «Лейтрагин». Исследование проводилось на мини-пигах светлогорской породы при инфузионном, а также однократном ректальном введении в виде раствора и суппозиториев в равной дозе 10 мг. Наименьшее время для достижения максимальной концентрации продемонстрировал инфузионный способ введения, величина Tmax для которого составила 30 мин. Максимальная концентрация (Сmax) при введении Лейтрагина в форме суппозиториев составила 141,37 нг/г. Данная концентрация достигается за Tmax 90 мин, и далее Лейтрагин определяется в сыворотке крови на протяжении 2,5 ч. Абсолютная биодоступность Лей- трагина для суппозиториев составила 59,6%, в то время как для раствора — 70,03%. Достижение концентрационного максимума при клизменном введении Лейтрагина произошло на 150-й минуте, и далее препарат определялся в сыворотке крови на протяжении 4 ч.

In this work, we investigate the pharmacokinetics of a new anti-inflammatory hexapeptide registered under the name of Leutragin. The study was conducted on Svetlogorsk minipigs by intravenous and a single rectal administration of the drug in the form of a solution and suppositories at an equal dose of 10 mg. The shortest time to reach peak concentration was demonstrated with intravenous administration, with the Tmax being 30 min. The maximum concentration (Cmax) when administering Leutragin in a suppository form was 141.37 ng/g. This concentration was achieved at the Tmax of 90 min, following which Leutragin remained in the bloodstream for 2.5 h. The absolute bioavailability of Leutragin in the suppository and solution form was 59.6% and 70.03%, respectively. The peak concentration of Leutragin under its rectal administration occurred at 150 min, following with the drug remained in the bloodstream for 4 h.

фармакокинетикаЛейтрагинсуппозиторииректальное введениесветлогорские мини-свиньиpharmacokineticsLeutraginsuppositoriesrectal administrationSvetlogorsk mini-pigsReferencesВиноградов В.А., Полонский В.М. Даларгин — первый аналог энкефалинов, применяемых в гастроэнтерологии. Тер. архив. 1988;8:147–153.Vinogradov V.A., Polonskiy V.M. Dalargin — perviy analog enkephalinov, primenyaemih v gastroenterologii [Dalargin — the first enkephalin analog, used in gastroenterology]. Ter. Arhiv. 1988;8:147–153. (In Russian).Донцов А.В. Возможности даларгина в лечении больных ИБС. Вестник новых медицинских технологий. 2012;19(3):159–161.Doncov A.V. Vozmozhnosti dalargina v lechenii bol’nih IBS [Possibilities of dalargin in the treatment of IBS patients]. Vestnik novih medicinskih tehnologiy [Bulletin of New Medical Technologies]. 2012;19(3):159–161. (In Russian).Донцов А.В. Эффективность даларгина в коррекции цитокинового профиля у больных ИБС и метаболическим синдромом. Человек и его здоровье. 2013;1:48–51.Doncov A.V. Effektivnost’ dalargina v korrekcii citokinovogo prophilya u bol’nih IBS i metabolicheskym sindromom [Efficacy of dalargin in the correction of cytokine profile in patients with CHD and metabolic syndrome]. Chelovek i ego zdorovye [Man and his health]. 2013;1:48–51. (In Russian).Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Нестеров М.С., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Хвостов Д.В. Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения. Биомедицина. 2020;16(4):44–51.Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Gasanov M.T., Nesterov M.S., Fokin Yu.V., Taboyakova L.A., Alimkina O.V., Khvostov D.V. Lejtragin povyshaet vyzhivaemost’ zhivotnyh v modelifatal’nogo ostrogo respiratornogo distress-sindroma pri profilakticheskom i lechebnom rezhimah vvedeniya [Leutragine increases the survival rate of animals in a model of fatal acute respiratory distress syndrome with preventive and therapeutic modes of administration]. Biomedicina [ Journal Biomed]. 2020;16(4):44–51. (In Russian).Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Степанова О.И., Клёсов Р.А., Огнева Н.С., Савченко Н.С., Скворцова В.И. Сочетанное применение лейтрагина и лёгочного сурфактанта-БЛ повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома. Биомедицина. 2020;16(4):52–59.Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Gasanov M.T., Stepanova O.I., Klesov R.A., Ogneva N.S., Savchenko E.S., Skvortsova V.I. Sochetannoe primenenie leytragina i legochnogo surfaktanta-BL povyshaet vyzhivaemost’ zhivotnykh v modeli fatal’nogo ostrogo respiratornogo distress-sindroma [The combined use of leutragine and pulmonary surfactant-BL increases animal survival in a model of fatal acute respiratory distress syndrome]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2020;16(4):52–59. (In Russian).Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Петрова Н.В., Нестеров М.С., Агельдинов Р.А., Зотова Л.В., Колоскова Е.М., Слободенюк В.В., Скворцова В.И. Лейтрагин подавляет экспрессию цитокинов, включая интерлейкин-6, в модели «цитокинового шторма» у мышей линии C57BL/6Y с индуцированным острым респираторным дистресс-синдромом. Биомедицина. 2020;16(4):34–43.Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Petrova N.V., Nesterov M.S., Ageldinov R.A., Zotova L.V., Koloskova E.M., Slobodenyuk V.V., Skvortsova V.I. Lejtragin podavlyaet ekspressiyu citokinov, vklyuchaya interlejkin-6, v modeli «citokinovogo shtorma» u myshej linii C57BL/6Y s inducirovannym ostrym respiratornym distress-sindromom [Leutragin Inhibits Expression of Cytokines, Including Interleukin-6, in a “Cytokine Storm” Model in C57BL/6Y Mice with Induced Acute Respiratory Distress Syndrome]. Biomedicina [ Journal Biomed]. 2020;16(4):34–43. (In Russian).Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Скворцова В.И. Опиоидэргическая система иммунных клеток: новая фармакологическая мишень в терапии «цитокинового шторма». Биомедицина. 2020;16(4):14–23.Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Skvortsova V.I. Opioidergicheskaya sistema immunnih kletok: novaya pharmacologicheskaya mishen’ v terapii «citokinovogo shtorma» [The Opioidergic System of Immune Cells: A New Pharmacological Target in the Therapy of “Cytokine Storm”]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2020;16(4):14–23. (In Russian).Кукес В.Г., Сычев Д.А. и др. Клиническая фармакология. Учеб. Изд. 6-е — испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022:1024.Kukes V.G., Sychev D.A., at al. Clinical pharmacology. Textbook Ed. 6th — correct. and additional. Moscow: GEOTAR-Media Publ., 2022:1024. (In Russian).Титов М.И., Виноградов В.А., Беспалова Ж.Д. Даларгин — пептидный препарат с цитопротективным действием. Бюллетень Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР. 1985;2:72–76.Titov M.I., Vinogradov V.A., Bespalova Zh.D. Dalargin — peptidniy preparat s cytoprotectivnim deystviem [Dalargin — a peptide preparation with cytoprotective action]. Biulleten' Vsesoiuznogo kardiologicheskogo nauchnogo tsentra AMN SSSR [Bulletin of the All-Union Cardiological Scientific Center of the USSR Academy of Medical Sciences]. 1985;2:72–76. (In Russian).Украинская A.A., Васильева Л.С. Коррекция даларгином и а-токоферолом стресс-индуцированных нарушений структуры лёгких. Байкальский медицинский журнал. 2002;30(1):34–38.Ukrainskaya A.A., Vasil’eva L.S. Korrekciya dalarginom i a-tokoferolom stress-inducirovannih narusheniy strukturi legkih [Correction by dalargin and a-tocopherol of stress-induced lung structure abnormalities]. Baikal Medical Journal. 2002;30(1):34–38. (In Russian).Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012:944.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. Chast' pervaya [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one]. Ed. by A.N. Mironov. Moscow: Grif i K Publ., 2012:944. (In Russian).Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях. Под ред. Н.Н. Каркищенко и др. М.: Профиль-2С, 2010:358.Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al'ternativnym modelyam v biomedicinskih issledovaniyah [ A Guide to Laboratory Animals and Alternative Models in Biomedical Research]. Ed. by N.N. Karkischenko, et al. Moscow: Profil`-2C Publ., 2010:358. (In Russian).Banerjee A., Ibsen K., Brown T., Chen R., Agatemor C., Mitragotri S. Ionic liquids for oral insulin delivery. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2018;115(28):7296–7301.Banerjee A., Ibsen K., Brown T., Chen R., Agatemor C., Mitragotri S. Ionic liquids for oral insulin delivery. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2018;115(28):7296–7301.Chen G., Kang W., Li W., Chen S., Gao Y. Oral delivery of protein and peptide drugs: from non-specific formulation approaches to intestinal cell targeting strategies. Theranostics. 2022;12(3):1419–1439.Chen G., Kang W., Li W., Chen S., Gao Y. Oral delivery of protein and peptide drugs: from non-specific formulation approaches to intestinal cell targeting strategies. Theranostics. 2022;12(3):1419–1439.Gupta V., Hwang B.H., Lee J., Anselmo A.C., Doshi N., Mitragotri S. Mucoadhesive intestinal devices for oral delivery of salmon calcitonin. J. Control Release. 2013;172(3):753–762.Gupta V., Hwang B.H., Lee J., Anselmo A.C., Doshi N., Mitragotri S. Mucoadhesive intestinal devices for oral delivery of salmon calcitonin. J. Control Release. 2013;172(3):753–762.Liu C., Xu H., Sun Y., Zhang X., Cheng H., Mao S. Design of Virus-Mimicking Polyelectrolyte Complexes for Enhanced Oral Insulin Delivery. J. Pharm. Sci. 2019;108(10):3408–3415.Liu C., Xu H., Sun Y., Zhang X., Cheng H., Mao S. Design of Virus-Mimicking Polyelectrolyte Complexes for Enhanced Oral Insulin Delivery. J. Pharm. Sci. 2019;108(10):3408–3415.Moroz E., Matoori S., Leroux J.C. Oral delivery of macromolecular drugs: Where we are after almost 100years of attempts. Adv. Drug Deliv. Rev. 2016;101:108–121.Moroz E., Matoori S., Leroux J.C. Oral delivery of macromolecular drugs: Where we are after almost 100years of attempts. Adv. Drug Deliv. Rev. 2016;101:108–121.Pedersen K.M., Gradel A.K.J., Ludvigsen T.P., Christoffersen B.Ø., Fuglsang-Damgaard C.A., Bendtsen K.M., Madsen S.H., Manfé V., Refsgaard H.H.F. Optimization of pig models for translation of subcutaneous pharmacokinetics of therapeutic proteins: Liraglutide, insulin aspart and insulin detemir. Transl. Res. 2022;239:71–84.Pedersen K.M., Gradel A.K.J., Ludvigsen T.P., Christoffersen B.Ø., Fuglsang-Damgaard C.A., Bendtsen K.M., Madsen S.H., Manfé V., Refsgaard H.H.F. Optimization of pig models for translation of subcutaneous pharmacokinetics of therapeutic proteins: Liraglutide, insulin aspart and insulin detemir. Transl. Res. 2022;239:71–84.Suenderhauf C., Parrott N. A physiologically based pharmacokinetic model of the minipig: data compilation and model implementation. Pharm Res. 2013;30(1):1–15.Suenderhauf C., Parrott N. A physiologically based pharmacokinetic model of the minipig: data compilation and model implementation. Pharm Res. 2013;30(1):1–15.Tang H., Mayersohn M. Porcine Prediction of Pharmacokinetic Parameters in People: A Pig in a Poke? Drug Metab. Dispos. 2018;46(11):1712–1724.Tang H., Mayersohn M. Porcine Prediction of Pharmacokinetic Parameters in People: A Pig in a Poke? Drug Metab. Dispos. 2018;46(11):1712–1724.Tashima T. Delivery of Orally Administered Digestible Antibodies Using Nanoparticles. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(7):3349.Tashima T. Delivery of Orally Administered Digestible Antibodies Using Nanoparticles. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(7):3349.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.