scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-20-3-10-20scbmt-1597Research ArticleГЕНЕТИКА И ЭПИГЕНЕТИКА ЖИВОТНЫХ-БИОМОДЕЛЕЙGENETICS AND EPIGENETICS OF ANIMALS-BIOMODELSЭпигенетические механизмы противовоспалительного действия опиоидного пептида Лейтрагин: роль сиртуина 1Epigenetic Mechanisms of the Anti-inflammatory Action of the Opioid Peptide Leutragin: Role of Sirtuin 1ПомыткинИ. А.PomytkinI. A.

Помыткин Игорь Анатольевич, к.х.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Igor A. Pomytkin, Cand. Sci. (Chem.)

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

ipomytkin@mail.ruОгневаН. С.OgnevaN. S.

Огнева Настасья Сергеевна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nastasya S. Ogneva

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

ognevanastya@mail.ruФокинЮ. В.FokinYu. V.

Фокин Юрий Владимирович, к.б.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Yuriy V. Fokin, Cand. Sci. (Biol.)

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

fokin@scbmt.ruПетроваН. В.PetrovaN. V.

Петрова Наталья Владимировна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nataliya V. Petrova 

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

m-sklad@yandex.ruАлимкинаО. В.AlimkinaO. V.

Алимкина Оксана Владимировна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Oksana V. Alimkina

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

alimkina@scbmt.ruКаркищенкоВ. Н.KarkischenkoV. N.

Каркищенко Владислав Николаевич, д.м.н., проф.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Vladislav N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof.

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

scbmt@yandex.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation2024061120242031020Copyright © Помыткин И.А., Огнева Н.С., Фокин Ю.В., Петрова Н.В., Алимкина О.В., Каркищенко В.Н., 20242024Помыткин И.А., Огнева Н.С., Фокин Ю.В., Петрова Н.В., Алимкина О.В., Каркищенко В.Н.Pomytkin I.A., Ogneva N.S., Fokin Y.V., Petrova N.V., Alimkina O.V., Karkischenko V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1597

Сиртуин 1 (SIRT1) — гистоновая деацетилаза III класса, играющая ключевую роль в разрешении воспаления через известные эпигенетические механизмы, включающие деацетилирование гистонов и ядерного фактора κB (NF-κB). Деацетилирование снижает транскрипционную активность NF-κB и связанную с этим продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1β (IL-1β), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин 6 (IL-6). В настоящей работе впервые показано, что биомоделирование острого воспаления лёгких однократным введением липополисахарида (LPS) вызывает синхронные осцилляции уровней мРНК цитокинов IL-1β, TNF-α, IL-6 и деацетилазы SIRT1 в лёгких, причём максимальные амплитуды осцилляций мРНК цитокинов наблюдаются в интервале от 1,5 до 5 ч, тогда как высокие уровни мРНК SIRT1 наблюдаются до 24 ч, когда осцилляции мРНК цитокинов уже затухают, что согласуется с гипотезой о роли SIRT1 как факторе, действующем в фазе разрешения воспаления. В работе показано, что механизм противовоспалительного действия ингаляционного гексапептида Лейтрагин, агониста δ-опиоидных рецепторов, связан с его способностью повышать экспрессию мРНК SIRT1 и снижать амплитуды осцилляций мРНК IL-1β, TNF-α и IL-6 в лёгких, что в целом ведёт к разрешению воспаления в условиях биомоделирования острого воспаления лёгких.

Sirtuin 1 (SIRT1) is a class III histone deacetylase that plays a key role in resolving inflammation through known epigenetic mechanisms involving histone and nuclear factor κB (NF-κB) deacetylation. Deacetylation reduces the transcriptional activity of NF-κB and the associated production of pro-inflammatory cytokines such as interleukin 1β (IL-1β), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin 6 (IL-6). In the present study, we show for the first time that biomodeling of acute lung inflammation by a single injection of lipopolysaccharide (LPS) induces synchronous oscillations of mRNA levels of cytokines IL-1β, TNF-α, IL-6 and SIRT1 deacetylase in the lungs, the maximum amplitudes of cytokine mRNA oscillations are observed between 1.5 and 5 hours, whereas high levels of SIRT1 mRNA are observed up to 24 hours, when cytokine mRNA oscillations have already faded, which is consistent with the hypothesis about the role of SIRT1 as a factor acting in the phase of inflammation resolution. The study shows that the mechanism of anti-inflammatory action of inhaled hexapeptide Leutragin, a δ-opioid receptor agonist, is related to its ability to increase SIRT1 mRNA expression and decrease the amplitudes of IL-1β, TNF-α, and IL-6 mRNA oscillations in the lungs, which generally leads to the resolution of inflammation in the conditions of biomodeling of acute lung inflammation.

Лейтрагинсиртуин 1ядерный фактор κBцитокиныострое воспаление лёгкихLeutraginsirtuin 1nuclear factor κBcytokinesacute lung inflammationРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУН НЦБМТ ФМБА России по теме «Экспрессия сиртуинов как биомаркер в оценке функциональных состояний лабораторных животных» (шифр: «Сирт-2024»).the research was carried out within the framework of the state assignment of the Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia on the topic “Sirtuin expression as a biomarker in assessing the functional states of laboratory animals” (code: “Sirt-2024”).ReferencesКаркищенко В.Н., Помыткин И.А., Петрова Н.В., Нестеров М.С., Агельдинов Р.А., Зотова Л.В., Колоскова Е.М., Слободенюк В.В., Скворцова В.И. Лейтрагин подавляет экспрессию цитокинов, включая интерлейкин-6, в модели «цитокинового шторма» у мышей линии C57BL/6Y с индуцированным острым респираторным дистресссиндромом. Биомедицина. 2020;16(4):34–43. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-34-43Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Petrova N.V., Nesterov M.S., Ageldinov R.A., Zotova L.V., Koloskova E.M., Slobodenyuk V.V., Skvortsova V.I. Leytragin podavlyaet ekspressiyu tsitokinov, vklyuchaya interleykin-6, v modeli «tsitokinovogo shtorma» u myshey linii C57BL/6Y s indutsirovannym ostrym respiratornym distress-sindromom [Leutragin inhibits expression of cytokines, including interleukin-6, in a “cytokine storm” model in C57BL/6Y mice with induced acute respiratory distress syndrome]. Biomeditsina [Journal Biomed]. 2020;16(4):34–43. (In Russian)]. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-34-43Помыткин И.А., Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В., Нестеров М.С., Петрова Н.В. Модель фатального острого поражения лёгких и острого респираторного дистресс-синдрома. Биомедицина. 2020;16(4):24–33. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-24-33Pomytkin I.A., Karkischenko V.N., Fokin Yu.V., Nesterov M.S., Petrova N.V. Model' fatal'nogo ostrogo porazheniya legkikh i ostrogo respiratornogo distress-sindroma [A model of fatal acute lung injury and acute respiratory distress syndrome]. Biomeditsina [Journal Biomed]. 2020;16(4):24–33. (In Russian)]. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-24-33Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях. Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М.: Профиль-2С, 2010.Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al'ternativnym modelyam v biomeditsinskikh issledovaniyakh [A guide to laboratory animals and alternative models in biomedical research]. Ed. by N.N. Karkischenko, S.V. Grachev. Moscow: Profil`-2C Publ., 2010. (In Russian)].Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. Chast' pervaya [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one]. Ed. by A.N. Mironov. Moscow: Grif i K Publ., 2012. (In Russian)].Cao Y., Lopatkin A., You L. Elements of biological oscillations in time and space. Nat. Struct. Mol. Biol. 2016;23(12):1030–1034. DOI: 10.1038/nsmb.3320Cao Y., Lopatkin A., You L. Elements of biological oscillations in time and space. Nat. Struct. Mol. Biol. 2016;23(12):1030–1034. DOI: 10.1038/nsmb.3320Chen L.F., Mu Y., Greene W.C. Acetylation of RelA at discrete sites regulates distinct nuclear functions of NF-kappaB. EMBO J. 2002;21(23):6539–6548. DOI: 10.1093/emboj/cdf660Chen L.F., Mu Y., Greene W.C. Acetylation of RelA at discrete sites regulates distinct nuclear functions of NF-kappaB. EMBO J. 2002;21(23):6539–6548. DOI: 10.1093/emboj/cdf660Chen R., Dioum E.M., Hogg R.T., Gerard R.D., Garcia J.A. Hypoxia increases sirtuin 1 expression in a hypoxia-inducible factor-dependent manner. J. Biol. Chem. 2011;286(16):13869–13878. DOI: 10.1074/jbc.M110.175414Chen R., Dioum E.M., Hogg R.T., Gerard R.D., Garcia J.A. Hypoxia increases sirtuin 1 expression in a hypoxia-inducible factor-dependent manner. J. Biol. Chem. 2011;286(16):13869–13878. DOI: 10.1074/jbc.M110.175414D’Alessio F.R. Mouse models of acute lung injury and ARDS. Methods Mol. Biol. 2018;1809:341–350. DOI: 10.1007/978-1-4939-8570-8_22D’Alessio F.R. Mouse models of acute lung injury and ARDS. Methods Mol. Biol. 2018;1809:341–350. DOI: 10.1007/978-1-4939-8570-8_22Ferreira-Coimbra J., Sarda C., Rello J. Burden of community-acquired pneumonia and unmet clinical needs. Adv. Ther. 2020;37(4):1302–1318. DOI: 10.1007/s12325-020-01248-7Ferreira-Coimbra J., Sarda C., Rello J. Burden of community-acquired pneumonia and unmet clinical needs. Adv. Ther. 2020;37(4):1302–1318. DOI: 10.1007/s12325-020-01248-7Karkischenko V.N., Skvortsova V.I., Gasanov M.T., Fokin Y.V., Nesterov M.S., Petrova N.V., Alimkina O.V., Pomytkin I.A. Inhaled [D-Ala2]-dynorphin 1–6 prevents hyperacetylation and release of high mobility group box 1 in a mouse model of acute lung injury. J. Immunol Res. 2021;2021:4414544. DOI: 10.1155/2021/4414544Karkischenko V.N., Skvortsova V.I., Gasanov M.T., Fokin Y.V., Nesterov M.S., Petrova N.V., Alimkina O.V., Pomytkin I.A. Inhaled [D-Ala2]-dynorphin 1–6 prevents hyperacetylation and release of high mobility group box 1 in a mouse model of acute lung injury. J. Immunol Res. 2021;2021:4414544. DOI: 10.1155/2021/4414544Katto J., Engel N., Abbas W., Herbein G., Mahlknecht U. Transcription factor NFκB regulates the expression of the histone deacetylase SIRT1. Clin. Epigenetics. 2013;5(1):11. DOI: 10.1186/1868-7083-5-11Katto J., Engel N., Abbas W., Herbein G., Mahlknecht U. Transcription factor NFκB regulates the expression of the histone deacetylase SIRT1. Clin. Epigenetics. 2013;5(1):11. DOI: 10.1186/1868-7083-5-11Kauppinen A., Suuronen T., Ojala J., Kaarniranta K., Salminen A. Antagonistic crosstalk between NF-κB and SIRT1 in the regulation of inflammation and metabolic disorders. Cell Signal. 2013;25(10):1939–1948. DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.06.007Kauppinen A., Suuronen T., Ojala J., Kaarniranta K., Salminen A. Antagonistic crosstalk between NF-κB and SIRT1 in the regulation of inflammation and metabolic disorders. Cell Signal. 2013;25(10):1939–1948. DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.06.007Kiernan R., Brès V., Ng R.W., Coudart M.P., El Messaoudi S., Sardet C., Jin D.Y., Emiliani S., Benkirane M. Post-activation turn-off of NF-kappa B-dependent transcription is regulated by acetylation of p65. J. Biol. Chem. 2003;278(4):2758–2766. DOI: 10.1074/jbc.M209572200Kiernan R., Brès V., Ng R.W., Coudart M.P., El Messaoudi S., Sardet C., Jin D.Y., Emiliani S., Benkirane M. Post-activation turn-off of NF-kappa B-dependent transcription is regulated by acetylation of p65. J. Biol. Chem. 2003;278(4):2758–2766. DOI: 10.1074/jbc.M209572200Lim J.H., Lee Y.M., Chun Y.S., Chen J., Kim J.E., Park J.W. Sirtuin 1 modulates cellular responses to hypoxia by deacetylating hypoxia-inducible factor 1alpha. Mol. Cell. 2010;38(6):864–878. DOI: 10.1016/j.molcel.2010.05.023Lim J.H., Lee Y.M., Chun Y.S., Chen J., Kim J.E., Park J.W. Sirtuin 1 modulates cellular responses to hypoxia by deacetylating hypoxia-inducible factor 1alpha. Mol. Cell. 2010;38(6):864–878. DOI: 10.1016/j.molcel.2010.05.023Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.C. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct. Target Ther. 2017;2:17023. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.23Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.C. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct. Target Ther. 2017;2:17023. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.23Liu X., Wang N., Zhu Y., Yang Y., Chen X., Fan S., Chen Q., Zhou H., Zheng J. Inhibition of extracellular calcium influx results in enhanced IL-12 production in LPS-treated murine macrophages by downregulation of the CaMKKβ-AMPK-SIRT1 signaling pathway. Mediators Inflamm. 2016;2016:6152713. DOI: 10.1155/2016/6152713Liu X., Wang N., Zhu Y., Yang Y., Chen X., Fan S., Chen Q., Zhou H., Zheng J. Inhibition of extracellular calcium influx results in enhanced IL-12 production in LPS-treated murine macrophages by downregulation of the CaMKKβ-AMPK-SIRT1 signaling pathway. Mediators Inflamm. 2016;2016:6152713. DOI: 10.1155/2016/6152713Rubenfeld G.D., Caldwell E., Peabody E., Weaver J., Martin D.P., Neff M., Stern E.J., Hudson L.D. Incidence and outcomes of acute lung injury. N. Engl. J. Med. 2005;353(16):1685–1693. DOI: 10.1056/NEJMoa050333Rubenfeld G.D., Caldwell E., Peabody E., Weaver J., Martin D.P., Neff M., Stern E.J., Hudson L.D. Incidence and outcomes of acute lung injury. N. Engl. J. Med. 2005;353(16):1685–1693. DOI: 10.1056/NEJMoa050333Shimazu R., Akashi S., Ogata H., Nagai Y., Fukudome K., Miyake K., Kimoto M. MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4. J. Exp. Med. 1999;189(11):1777–1782. DOI: 10.1084/jem.189.11.1777Shimazu R., Akashi S., Ogata H., Nagai Y., Fukudome K., Miyake K., Kimoto M. MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4. J. Exp. Med. 1999;189(11):1777–1782. DOI: 10.1084/jem.189.11.1777Voelter-Mahlknecht S., Mahlknecht U. Cloning, chromosomal characterization and mapping of the NADdependent histone deacetylases gene sirtuin 1. Int. J. Mol. Med. 2006;17(1):59–67. DOI: 10.3892/ijmm.17.1.59Voelter-Mahlknecht S., Mahlknecht U. Cloning, chromosomal characterization and mapping of the NADdependent histone deacetylases gene sirtuin 1. Int. J. Mol. Med. 2006;17(1):59–67. DOI: 10.3892/ijmm.17.1.59Wang C., Chen L., Hou X., Li Z., Kabra N., Ma Y., Nemoto S., Finkel T., Gu W., Cress W.D., Chen J. Interactions between E2f1 and Sirt1 regulate apoptotic response to DNA damage. Nat. Cell Biol. 2006;8(9):1025–1031. DOI: 10.1038/ncb1468Wang C., Chen L., Hou X., Li Z., Kabra N., Ma Y., Nemoto S., Finkel T., Gu W., Cress W.D., Chen J. Interactions between E2f1 and Sirt1 regulate apoptotic response to DNA damage. Nat. Cell Biol. 2006;8(9):1025–1031. DOI: 10.1038/ncb1468Wu Q.J., Zhang T.N., Chen H.H., Yu X.F., Lv J.L., Liu Y.Y., Liu Y.S., Zheng G., Zhao J.Q., Wei Y.F., Guo J.Y., Liu F.H., Chang Q., Zhang Y.X., Liu C.G., Zhao Y.H. The sirtuin family in health and disease. Signal Transduct. Target Ther. 2022;7(1):402. DOI: 10.1038/s41392-022-01257-8Wu Q.J., Zhang T.N., Chen H.H., Yu X.F., Lv J.L., Liu Y.Y., Liu Y.S., Zheng G., Zhao J.Q., Wei Y.F., Guo J.Y., Liu F.H., Chang Q., Zhang Y.X., Liu C.G., Zhao Y.H. The sirtuin family in health and disease. Signal Transduct. Target Ther. 2022;7(1):402. DOI: 10.1038/s41392-022-01257-8Yang Y., Liu Y., Wang Y., Chao Y., Zhang J., Jia Y., Tie J., Hu D. Regulation of SIRT1 and its roles in inflammation. Front. Immunol. 2022;13:831168. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831168Yang Y., Liu Y., Wang Y., Chao Y., Zhang J., Jia Y., Tie J., Hu D. Regulation of SIRT1 and its roles in inflammation. Front. Immunol. 2022;13:831168. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831168Yeung F., Hoberg J.E., Ramsey C.S., Keller M.D., Jones D.R., Frye R.A., Mayo M.W. Modulation of NFkappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO J. 2004;23(12):2369–2380. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600244Yeung F., Hoberg J.E., Ramsey C.S., Keller M.D., Jones D.R., Frye R.A., Mayo M.W. Modulation of NFkappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO J. 2004;23(12):2369–2380. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600244Yuan J., Minter-Dykhouse K., Lou Z. A C-Myc-Sirt1 feedback loop regulates cell growth and transformation. J. Cell Biol. 2009;185(2):203–211. DOI: 10.1083/jcb.200809167Yuan J., Minter-Dykhouse K., Lou Z. A C-Myc-Sirt1 feedback loop regulates cell growth and transformation. J. Cell Biol. 2009;185(2):203–211. DOI: 10.1083/jcb.200809167Zhang H.N., Li L., Gao P., Chen H.Z., Zhang R., Wei Y.S., Liu D.P., Liang C.C. Involvement of the p65/RelA subunit of NF-kappaB in TNFalpha-induced SIRT1 expression in vascular smooth muscle cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010;397(3):569–575. DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.05.160Zhang H.N., Li L., Gao P., Chen H.Z., Zhang R., Wei Y.S., Liu D.P., Liang C.C. Involvement of the p65/RelA subunit of NF-kappaB in TNFalpha-induced SIRT1 expression in vascular smooth muscle cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010;397(3):569–575. DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.05.160Zhang Z., Lowry S.F., Guarente L., Haimovich B. Roles of SIRT1 in the acute and restorative phases following induction of inflammation. J. Biol. Chem. 2010;285 (53):41391–41401. DOI: 10.1074/jbc.M110.174482Zhang Z., Lowry S.F., Guarente L., Haimovich B. Roles of SIRT1 in the acute and restorative phases following induction of inflammation. J. Biol. Chem. 2010;285 (53):41391–41401. DOI: 10.1074/jbc.M110.174482Zhou Y., Zhang F., Ding J. As a modulator, multitasking roles of SIRT1 in respiratory diseases. Immune Netw. 2022;22(3):e21. DOI: 10.4110/in.2022.22.e21Zhou Y., Zhang F., Ding J. As a modulator, multitasking roles of SIRT1 in respiratory diseases. Immune Netw. 2022;22(3):e21. DOI: 10.4110/in.2022.22.e21

The authors declare that there are no conflicts of interest present.