scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2713-0428-20-3E-14-19scbmt-1618Research ArticleМЕТОДЫ И ТЕХНОЛОГИИ БИОМЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙMETHODS AND TECHNOLOGIES OF BIOMEDICAL RESEARCHРазработка клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и изучение его противоопухолевой активностиDevelopment of a Clathrate Complex of 3-(2-Phenylethyl)-2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-one with β-Cyclodextrin and Studying its Antitumor ActivityАнтиповаЮ. Е.AntipovaYu. E.

Антипова Юлия Евгеньевна 

163069, Архангельск, Троицкий просп., 5

Yulia E. Antipova 

163069, Arkhangelsk, Troitskiy Ave., 5

 

jul.antipova@icloud.comЕримбетовК. Т.ErimbetovK. T.

Еримбетов Кенес Тагаевич, д.б.н. 

249030, Калужская обл., Обнинск, Киевское ш., 3, стр. 2, оф. 8

Kenes T. Erimbetov, Dr. Sci. (Biol.) 

249030, Kaluga Region, Obninsk, Kievskoe Highway, 3, Building 2, Office 8

erimbetovkt@mail.ruБуюклинскаяО. В.BuyuklinskayaO. V.

Буюклинская Ольга Владимировна, д.м.н., доц. 

197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А

Olga V. Buyuklinskaya, Dr. Sci. (Med.), Assoc. Prof. 

197376, Saint Petersburg, Professora Popova Str., 14, lit. A

olga.buyklinskaya@pharminnotech.comФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияNorthern State Medical University of the Ministry of Health Care of RussiaRussian FederationООО «Научно-исследовательский технологический центр «Превентивной информационной медицины»РоссияResearch Technological Center “Preventive Information Medicine”Russian FederationФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава РоссииРоссияSaint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of RussiaRussian Federation202411112024203E1419Copyright © Антипова Ю.Е., Еримбетов К.Т., Буюклинская О.В., 20242024Антипова Ю.Е., Еримбетов К.Т., Буюклинская О.В.Antipova Y.E., Erimbetov K.T., Buyuklinskaya O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1618

Цель работы: разработать и исследовать противоопухолевое действие клатратного комплекса производного роданина (ПР) соединения 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином. По физико-химическим и биофармацевтическим свойствам клатратный комплекс ПР с β-циклодекстрином с соотношением масс 1:5 и средним размером частиц 40,5 нм является фармакологически активным перспективным препаратом. Показано, что разрабатываемый клатратный комплекс ПР с β-циклодекстрином обладает выраженным антипролиферативным и антиметастатическим действием в отношении опухолей эпидермоидной карциномы лёгкого Льюис. ПР в составе клатратного комплекса с β-циклодекстрином обеспечивает эффективное торможение роста опухоли и метастатического процесса, увеличение средней продолжительности жизни животных, снижение количества метастазов в лёгких, подавление жизнеспособности клеток в МТТ-тесте. Результаты исследований позволяют рекомендовать дальнейшие исследования ПР в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином в качестве средства для лечения онкологических заболеваний, вызванных гиперэкспрессией GSK-3β, и возможностей его применения как самостоятельного средства, так и в комбинированной терапии с другими противоопухолевыми средствами. Обоснованием для практического применения клатратного комплекса ПР с β-циклодекстрином в качестве противоопухолевого средства является его физиологическая безопасность.

This work is aimed at developing and studying the antitumor action of a clathrate complex of a rhodanine derivative (RD) of the 3-(2-phenylethyl)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one compound with β-cyclodextrin. In terms of physicochemical and biopharmaceutical properties, the RD clathrate complex with β-cyclodextrin with a mass ratio of 1:5 and an average particle size of 40.5 nm is a promising pharmacologically active drug. The developed RD clathrate complex with β-cyclodextrin exhibits a pronounced antiproliferative and antimetastatic effect against epidermoid Lewis lung carcinoma tumors. RD as part of a clathrate complex with β-cyclodextrin enables effective inhibition of tumor growth and metastatic processes, increasing the average life expectancy of animals, reducing the number of metastases in the lungs, and suppressing cell viability in an MTT assay. The results obtained confirm the feasibility of further research into the RD clathrate complex with β-cyclodextrin as a means for treating oncological diseases caused by hyperexpression of GSK-3β both as an independent agent and in a combination therapy with other antitumor agents. Due to its physiological safety, the RD clathrate complex with β-cyclodextrin is a promising antitumor agent for practical application.

3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-13-тиазолидин-4-онклатратный комплекспротивоопухолевая активностьметастазыторможение роста опухоликиназа гликогенсинтаза 3β3-(2-phenylethyl)-2-thioxo-13-thiazolidin-4-oneclathrate complexantitumor activitymetastasestumor growth inhibitionglycogen synthase kinase 3βReferencesЕримбетов К.Т., Земляной Р.А., Обвинцева О.В., Пьянкова Е.В., Михайлов В.В. Сигнальные механизмы как факторы физиологической регуляции: роданины и мишени киназы гликогенсинтазы 3β. Проблемы биологии продуктивных животных. 2021;1:41–54. DOI: 10.25687/1996-6733.prodanimbiol.2021.1.41-54Erimbetov K.T., Zemlyanoy R.A., Obvintseva O.V., Pyankova E.V., Mikhailov V.V. Signal'nye mekhanizmy kak faktory fiziologicheskoy regulyatsii: rodaniny i misheni kinazy glikogensintazy 3β [Signaling mechanisms as factors of physiological regulation: Rhodanines and targets of glycogen synthase kinase 3β]. Problemy biologii produktivnykh zhivotnykh [Problems of Productive Animal Biology]. 2021;1:41–54. (In Russian). DOI: 10.25687/1996-6733.prodanimbiol.2021.1.41-54Земляной Р.А., Еримбетов К.Т., Федорова А.В., Гончарова А.Я., Бондаренко Е.В. Разработка активного клатрата 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и изучение его биодоступности. Международный вестник ветеринарии. 2020;3:58–64. DOI: 10.17238/issn2072-2419.2020.3.58Zemlyanoy R.A., Erimbetov K.T., Fedorova A.V., Goncharova A.Ya., Bondarenko E.V. Razrabotka aktivnogo klatrata 3-(2-feniletil)-2-tiokso-1,3 tiazolidin-4-ona s β-tsiklodekstrinom i izuchenie ego biodostupnosti [Development of an active clathrate of 3-(2-phenylethyl)-2-thioxo-1,3 thiazolidin-4-one with β-cyclodextrin and study of its bioavailability]. Mezhdunarodnyy vestnik veterinarii [International Bulletin of Veterinary Medicine]. 2020;3:58–64. (In Russian). DOI: 10.17238/issn2072-2419.2020.3.58Beurel E., Grieco S.F., Jope R.S. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): Regulation, actions, and diseases. Pharmacol. Ther. 2015;148:114–131. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.11.016Beurel E., Grieco S.F., Jope R.S. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): Regulation, actions, and diseases. Pharmacol. Ther. 2015;148:114–131. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.11.016He R., Du S., Lei T., Xie X., Wang Y. Glycogen synthase kinase 3β in tumorigenesis and oncotherapy (Review). Oncol. Rep. 2020;44(6):2373–2385. DOI: 10.3892/or.2020.7817He R., Du S., Lei T., Xie X., Wang Y. Glycogen synthase kinase 3β in tumorigenesis and oncotherapy (Review). Oncol. Rep. 2020;44(6):2373–2385. DOI: 10.3892/or.2020.7817Hoffmeister L., Diekmann M., Brand K., Huber R. GSK3: A kinase balancing promotion and resolution of inflammation. Cells. 2020;9(4):820. DOI: 10.3390/cells9040820Hoffmeister L., Diekmann M., Brand K., Huber R. GSK3: A kinase balancing promotion and resolution of inflammation. Cells. 2020;9(4):820. DOI: 10.3390/cells9040820Lin J., Song T., Li C., Mao W. GSK-3β in DNA repair, apoptosis, and resistance of chemotherapy, radiotherapy of cancer. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2020;1867(5):118659. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118659Lin J., Song T., Li C., Mao W. GSK-3β in DNA repair, apoptosis, and resistance of chemotherapy, radiotherapy of cancer. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2020;1867(5):118659. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118659Martinez A., Alonso M., Castro A., Dorronsoro I., Gelpí J.L., Luque F.J., Pérez C., Moreno F.J. SAR and 3D-QSAR Studies on thiadiazolidinone derivatives: Exploration of structural requirements for glycogen synthase kinase 3 inhibitors. J. Med. Chem. 2005;48(23):7103–7112. DOI: 10.1021/jm040895gMartinez A., Alonso M., Castro A., Dorronsoro I., Gelpí J.L., Luque F.J., Pérez C., Moreno F.J. SAR and 3D-QSAR Studies on thiadiazolidinone derivatives: Exploration of structural requirements for glycogen synthase kinase 3 inhibitors. J. Med. Chem. 2005;48(23):7103–7112. DOI: 10.1021/jm040895gMcCubrey J.A., Cocco L. GSK-3 signaling in health. Adv. Biol. Regul. 2017;65:1-4. DOI: 10.1016/j.jbior.2017.06.004.McCubrey J.A., Cocco L. GSK-3 signaling in health. Adv. Biol. Regul. 2017;65:1-4. DOI: 10.1016/j.jbior.2017.06.004.Patel P., Woodgett J.R. Glycogen synthase kinase 3: A kinase for all pathways? Curr. Top Dev. Biol. 2017;123:277–302. DOI: 10.1016/bs.ctdb.2016.11.011Patel P., Woodgett J.R. Glycogen synthase kinase 3: A kinase for all pathways? Curr. Top Dev. Biol. 2017;123:277–302. DOI: 10.1016/bs.ctdb.2016.11.011Pecoraro C., Faggion B., Balboni B., Carbone D., Peters G.J., Diana P., Assaraf Y.G., Giovannetti E. GSK3β as a novel promising target to overcome chemoresistance in pancreatic cancer. Drug Resist. Updat. 2021;58:100779. DOI: 10.1016/j.drup.2021.100779Pecoraro C., Faggion B., Balboni B., Carbone D., Peters G.J., Diana P., Assaraf Y.G., Giovannetti E. GSK3β as a novel promising target to overcome chemoresistance in pancreatic cancer. Drug Resist. Updat. 2021;58:100779. DOI: 10.1016/j.drup.2021.100779Uehara M., Domoto T., Takenaka S., Takeuchi O., Shimasaki T., Miyashita T., Minamoto T. Glycogen synthase kinase 3β: The nexus of chemoresistance, invasive capacity, and cancer stemness in pancreatic cancer. Cancer Drug Resist. 2024;7:4. DOI: 10.20517/cdr.2023.84Uehara M., Domoto T., Takenaka S., Takeuchi O., Shimasaki T., Miyashita T., Minamoto T. Glycogen synthase kinase 3β: The nexus of chemoresistance, invasive capacity, and cancer stemness in pancreatic cancer. Cancer Drug Resist. 2024;7:4. DOI: 10.20517/cdr.2023.84Wei J., Wang J., Zhang J., Yang J., Wang G., Wang Y. Development of inhibitors targeting glycogen synthase kinase-3β for human diseases: Strategies to improve selectivity. Eur. J. Med. Chem. 2022;236:114301. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114301Wei J., Wang J., Zhang J., Yang J., Wang G., Wang Y. Development of inhibitors targeting glycogen synthase kinase-3β for human diseases: Strategies to improve selectivity. Eur. J. Med. Chem. 2022;236:114301. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114301

The authors declare that there are no conflicts of interest present.