scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-21-1-8-17scbmt-1695Research ArticleГЕНЕТИКА И ЭПИГЕНЕТИКА ЖИВОТНЫХ-БИОМОДЕЛЕЙGENETICS AND EPIGENETICS OF ANIMALS-BIOMODELSЛейтрагин повышает транскрипцию гена Сиртуин 6 в условиях острого воспаления легких у мышейLeitragin Increases Transcription of Sirtuin 6 Gene under Conditions of Acute Lung In flammation in MiceПомыткинИ. А.PomytkinI. A.

Помыткин Игорь Анатольевич, к.х.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Igor A. Pomytkin, Cand. Sci. (Chem.)

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

ipomytkin@mail.ruОгневаН. С.OgnevaN. S.

Огнева Настасья Сергеевна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nastasya S. Ogneva

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

ognevanastya@mail.ruПетроваН. В.PetrovaN. V.

Петрова Наталья Владимировна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nataliya V. Petrova

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

m-sklad@yandex.ruФокинЮ. В.FokinYu. V.

Фокин Юрий Владимирович, к.б.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Yuriy V. Fokin, Cand. Sci. (Biol.)

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

fokin@scbmt.ruСлободенюкВ. В.SlobodenyukV. V.

Слободенюк Владимир Владимирович, к.б.н.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Vladimir V. Slobodenyuk, Cand. Sci. (Biol.)

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

prof-v-iprim@mail.ruЛедневаН. А.LednevaN. A.

Леднева Надежда Андреевна

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nadezhda A. Ledneva

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

kichi09@mail.ruКаркищенкоВ. Н.KarkischenkoV. N.

Каркищенко Владислав Николаевич, д.м.н., проф.

143442, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Vladislav N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof.

143442, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

scbmt@yandex.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation202521042025211817Copyright © Помыткин И.А., Огнева Н.С., Петрова Н.В., Фокин Ю.В., Слободенюк В.В., Леднева Н.А., Каркищенко В.Н., 20252025Помыткин И.А., Огнева Н.С., Петрова Н.В., Фокин Ю.В., Слободенюк В.В., Леднева Н.А., Каркищенко В.Н.Pomytkin I.A., Ogneva N.S., Petrova N.V., Fokin Y.V., Slobodenyuk V.V., Ledneva N.A., Karkischenko V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1695

Сиртуины — НАД-зависимые гистоновые деацетилазы III класса — представлены у млекопитающих семью изоформами, отличающимися друг от друга субстратной селективностью и внутриклеточной локализацией. Ядерные сиртуины 1 (SIRT1) и 6 (SIRT6) деацетилируют компоненты провоспалительных сигнальных путей, играя ключевую роль в разрешении воспаления. Лейтрагин — пептидный агонист δ-опиоидных рецепторов, является представителем нового перспективного класса противовоспалительных препаратов, известный механизм действия которых связан с  активацией транскрипции SIRT1. Цель настоящей работы заключалась в изучении влияния ингаляционного Лейтрагина на транскрипцию всех семи изоформ сиртуина млекопитающих в легких мышей C57BL/6Y в условиях моделирования острого воспаления легких и ОРДС. В работе впервые показано, что ингаляционное введение Лейтрагина статистически значимо повышает транскрипцию SIRT6 в легких в дополнение к уже известному эффекту активации транскрипции SIRT1 в условиях воспаления. Таким образом, настоящая работа уточняет механизм противовоспалительного действия Лейтрагина, который заключается в повышении транскрипции SIRT1 и SIRT6, известных отрицательных регуляторов провоспалительных сигнальных путей, где транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль.

Sirtuins are NAD-dependent class III histone deacetylases, represented in mammals by seven isoforms that differ in substrate specificity and intracellular localization. Nuclear sirtuins 1 (SIRT1) and 6 (SIRT6) deacetylate components of pro-inflammatory signaling pathways, playing a key role in the resolution of inflammation. Leitragin, a peptide agonist of δ-opioid receptors, is a representative of a new promising class of anti-inflammatory drugs, whose known mechanism of action is associated with the activation of SIRT1 transcription. The aim of this study was to investigate the effect of inhaled Leitragin on the transcription of all seven isoforms of mammalian sirtuins in the lungs of C57BL/6Y mice under conditions of acute lung inflammation and ARDS modeling. This study is the first to demonstrate that inhalation of Leitragin significantly increases SIRT6 transcription in the lungs, in addition to the previously known effect of activating SIRT1 transcription under inflammatory conditions. This work clarifies the anti-inflammatory action of Leitragin, which involves the upregulation of SIRT1 and SIRT6 transcription, known negative regulators of pro-inflammatory signaling pathways where the NF-κB transcription factor plays a key role.

Лейтрагинсиртуин 1–6ядерный фактор κBцитокинымыши C57Bl/6Yострое воспаление легкихОРДСLeitraginsirtuin 6nuclear factor κBcytokinesacute lung inflammationmiceработа выполнена в рамках государственного задания ФГБУН НЦБМТ ФМБА России по теме «Экспрессия сиртуинов как биомаркер в оценке функциональных состояний лабораторных животных» (шифр: «Сирт-2024»).The work carried out within the framework of the state assignment of the Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia on the topic “Sirtuin expression as a biomarker in assessing the functional states of laboratory animals” (code: “Sirt-2024”).ReferencesКаркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Нестеров М.С., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Хвостов Д.В. Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения. Биомедицина. 2020;16(4):44–51. 2020;16(4):44–51. (In Russian)]. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-44-51.Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Petrova N.V., Gasanov M.T., Nes terov M.S., Fokin Yu.V., Alimkina O.V., Hvostov D.V. Lejtragin povishaet vijivaemost zhivotnih v modeli fatalnogo ostrogo respiratornogo distress-sindroma pri profilacticheskom i lechebnom rezhimah vvedeni ya [Leitragin increases animal survival in a model of fatal acute respiratory distress syndrome under pro phylactic and therapeutic modes of administration]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2020;16(4):44–51. (In Russian). DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-44-51.Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Петрова Н.В., Нестеров М.С., Агельдинов Р.А., Зотова Л.В., Колоскова Е.М., Слободенюк В.В., Скворцова В.И. Лейтрагин подавляет экспрессию цитокинов, включая интерлейкин-6, в модели «цитокинового шторма» у мышей линии C57BL/6Y с индуцированным острым респираторным дистресс синдромом. Биомедицина. 2020;16(4):34–43. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-34-43.Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Petrova N.V., Nesterov M.S., Ageldinov R.A., Zotova L.V., Koloskova E.M., Slobodenyuk V.V., Skvortsova V.I. Lejtragin podavlyaet ekspressiyu citokinov, vklyucha ya interlejkin-6, v modeli «citokinovogo shtorma» u myshej linii C57BL/6Y s inducirovannym ostrym respiratornym distress-sindromom [Leitragin Inhibits Expression of Cytokines, Including Interleukin-6, in a “Cytokine Storm” Model in C57BL/6Y Mice with Induced Acute Respiratory Distress Syndrome]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2020;16(4):34–43. (In Russian). DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-34-43.Помыткин И.А., Огнева Н.С., Фокин Ю.В., Петрова Н.В., Алимкина О.В., Каркищенко В.Н. Эпигенетические механизмы противовоспалительного действия опиоидного пептида Лейтрагин: роль сиртуина 1. Биомедицина. 2024;20(3):10–20. DOI: 10.33647/2074-5982-20-3-10-20.Pomytkin I.A., Ogneva N.S., Fokin Yu.V., Petrova N.V., Alimkina O.V., Karkischenko V.N. Epigeneticheskie mehanizmi protivovospalitelnogo deistviya opioid nogo peptide Lejtragin: rol sirtuina 1. [Epigenetic mechanisms of the anti-inflammatory action of the opioid peptide Leitragin: role of sirtuin 1]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2024;20(3):10–20. (In Russian). DOI: 10.33647/2074-5982-20-3-10-20.Руководство по лабораторным животным и аль тернативным моделям в биомедицинских исследованиях. Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М.: Профиль-2С, 2010:358.Rukovodstvo po labo ratornym zhivotnym i al'ternativnym modelyam v bio medicinskih issledovaniyah [A Guide to Laboratory Animals and Alternative Models in Biomedical Research]. Ed. by N.N. Karkischenko, S.V. Grachev. Moscow: Profil`-2C Publ., 2010:358. (In Russian).Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012:944.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. Chast' pervaya [Guidelines for conducting pre clinical studies of drugs. Part one]. Ed. by A.N. Mironov. Moscow: Grif i K Publ., 2012:944. (In Russian).Chen G.D., Yu W.D., Chen X.P. Sirt1 activator represses the transcription of TNF-α in THP-1 cells of a sepsis model via deacetylation of H4K16. Mol. Med. Rep. 2016;14(6):5544–5550. DOI: 10.3892/mmr.2016.5942.Chen G.D., Yu W.D., Chen X.P. Sirt1 activator represses the transcription of TNF-α in THP-1 cells of a sepsis model via deacetylation of H4K16. Mol. Med. Rep. 2016;14(6):5544–5550. DOI: 10.3892/mmr.2016.5942.Fu D., Liu H., Zhu J., Xu H., Yao J. [D-Ala2, D-Leu5] Enkephalin Inhibits TLR4/NF-κB Signaling Pathway and Protects Rat Brains against Focal Ischemia-Reperfusion Injury. Mediators Inflamm. 2021;2021:6661620. DOI: 10.1155/2021/6661620.Fu D., Liu H., Zhu J., Xu H., Yao J. [D-Ala2, D-Leu5] Enkephalin Inhibits TLR4/NF-κB Signaling Pathway and Protects Rat Brains against Focal Ischemia-Reperfusion Injury. Mediators Inflamm. 2021;2021:6661620. DOI: 10.1155/2021/6661620.Kang R., Chen R., Zhang Q., Hou W., Wu S., Cao L., Huang J., Yu Y., Fan X.G., Yan Z., Sun X., Wang H., Wang Q., Tsung A., Billiar T.R., Zeh H.J. 3rd, Lotze M.T., Tang D. HMGB1 in health and disease. Mol. Aspects Med. 2014;40:1–116. DOI: 10.1016/j.mam.2014.05.001.Kang R., Chen R., Zhang Q., Hou W., Wu S., Cao L., Huang J., Yu Y., Fan X.G., Yan Z., Sun X., Wang H., Wang Q., Tsung A., Billiar T.R., Zeh H.J. 3rd, Lotze M.T., Tang D. HMGB1 in health and disease. Mol. Aspects Med. 2014;40:1–116. DOI: 10.1016/j.mam.2014.05.001.Karkischenko V.N., Skvortsova V.I., Gasanov M.T., Fokin Y.V., Nesterov M.S., Petrova N.V., Alimkina O.V., Pomytkin I.A. Inhaled [D-Ala2]-Dynorphin 1-6 Prevents Hyperacetylation and Release of High Mobility Group Box 1 in a Mouse Model of Acute Lung Injury. J. Immunol. Res. 2021;2021:4414544. DOI: 10.1155/2021/4414544.Karkischenko V.N., Skvortsova V.I., Gasanov M.T., Fokin Y.V., Nesterov M.S., Petrova N.V., Alimkina O.V., Pomytkin I.A. Inhaled [D-Ala2]-Dynorphin 1-6 Prevents Hyperacetylation and Release of High Mobility Group Box 1 in a Mouse Model of Acute Lung Injury. J. Immunol. Res. 2021;2021:4414544. DOI: 10.1155/2021/4414544.Kawahara T.L., Michishita E., Adler A.S., Damian M., Berber E., Lin M., McCord R.A., Ongaigui K.C., Boxer L.D., Chang H.Y., Chua K.F. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009;136(1):62–74. DOI: 10.1016/j.cell.2008.10.052.Kawahara T.L., Michishita E., Adler A.S., Damian M., Berber E., Lin M., McCord R.A., Ongaigui K.C., Boxer L.D., Chang H.Y., Chua K.F. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009;136(1):62–74. DOI: 10.1016/j.cell.2008.10.052.Kiernan R., Brès V., Ng R.W., Coudart M.P., El Messaoudi S., Sardet C., Jin D.Y., Emiliani S., Benkirane M. Post-activation turn-off of NF-kappa B-dependent transcription is regulated by acetyla tion of p65. J. Biol. Chem. 2003;278(4):2758–2766. DOI: 10.1074/jbc.M209572200.Kiernan R., Brès V., Ng R.W., Coudart M.P., El Messaoudi S., Sardet C., Jin D.Y., Emiliani S., Benkirane M. Post-activation turn-off of NF-kappa B-dependent transcription is regulated by acetyla tion of p65. J. Biol. Chem. 2003;278(4):2758–2766. DOI: 10.1074/jbc.M209572200.Morris B.J. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic. Biol. Med. 2013;56:133–171. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.525.Morris B.J. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic. Biol. Med. 2013;56:133–171. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.525.Rabadi M.M., Xavier S., Vasko R., Kaur K., Goligorksy M.S., Ratliff B.B. High-mobility group box 1 is a novel deacetylation target of Sirtuin1. Kidney Int. 2015;87(1):95–108. DOI: 10.1038/ki.2014.217.Rabadi M.M., Xavier S., Vasko R., Kaur K., Goligorksy M.S., Ratliff B.B. High-mobility group box 1 is a novel deacetylation target of Sirtuin1. Kidney Int. 2015;87(1):95–108. DOI: 10.1038/ki.2014.217.Tang C.W., Feng W.M., Du H.M., Bao Y., Zhu M. Delayed administration of D-Ala2-D-Leu5-enkepha lin, a delta-opioid receptor agonist, improves sur vival in a rat model of sepsis. Tohoku J. Exp. Med. 2011;224(1):69–76. DOI: 10.1620/tjem.224.69.Tang C.W., Feng W.M., Du H.M., Bao Y., Zhu M. Delayed administration of D-Ala2-D-Leu5-enkepha lin, a delta-opioid receptor agonist, improves sur vival in a rat model of sepsis. Tohoku J. Exp. Med. 2011;224(1):69–76. DOI: 10.1620/tjem.224.69.Yang Y., Liu Y., Wang Y., Chao Y., Zhang J., Jia Y., Tie J., Hu D. Regulation of SIRT1 and Its Roles in Inflammation. Front. Immunol. 2022;13:831168. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831168.Yang Y., Liu Y., Wang Y., Chao Y., Zhang J., Jia Y., Tie J., Hu D. Regulation of SIRT1 and Its Roles in Inflammation. Front. Immunol. 2022;13:831168. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831168.Yeung F., Hoberg J.E., Ramsey C.S., Keller M.D., Jones D.R., Frye R.A, Mayo M.W. Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO J. 2004;23(12):2369 2380. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600244.Yeung F., Hoberg J.E., Ramsey C.S., Keller M.D., Jones D.R., Frye R.A, Mayo M.W. Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO J. 2004;23(12):2369 2380. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600244.Zhang Y., Li Y., Li J., Li B., Chong Y., Zheng G., Sun S., Feng F. SIRT1 alleviates isoniazid-induced hepatocyte injury by reducing histone acetylation in the IL-6 pro moter region. Int. Immunopharmacol. 2019;67:348 355. DOI: 10.1016/j.intimp.2018.11.054.Zhang Y., Li Y., Li J., Li B., Chong Y., Zheng G., Sun S., Feng F. SIRT1 alleviates isoniazid-induced hepatocyte injury by reducing histone acetylation in the IL-6 pro moter region. Int. Immunopharmacol. 2019;67:348 355. DOI: 10.1016/j.intimp.2018.11.054.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.