scbmtБИОМЕДИЦИНАJournal Biomed2074-59822713-0428Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency10.33647/2074-5982-22-1-25-37scbmt-1828Research ArticleГЕНЕТИКА И ЭПИГЕНЕТИКА ЖИВОТНЫХ-БИОМОДЕЛЕЙGENETICS AND EPIGENETICS OF ANIMALS-BIOMODELSЭффективная фармакогенетическая модель анализа N-ацетиляторных процессов токсикантов класса гидразиновEffective Pharmacogenetic Model for Analyzing N-Acetylation of Hydrazine-Class ToxicantsПетроваН. В.PetrovaN. V.

Петрова Наталья Владимировна

143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Natalia V. Petrova

143442, Russian Federation, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

m-sklad@yandex.ruКаркищенкоН. Н.KarkischenkoN. N.

Каркищенко Николай Николаевич, д.м.н., проф., акад. РАРАН, чл.-корр. РАН

143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Nikolay N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof., Acad. of the Russian Academy of Rocket and Artillery Sciences, Corr. Member of the Russian Academy of Sciences 

143442, Russian Federation, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

niknik2808@yandex.ruКлёсовР. А.KlesovR. A.

Клёсов Роман Алексеевич

143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1

Roman A. Klesov

143442, Russian Federation, Moscow Region, Krasnogorsk District, Svetlye Gory Village, 1

klesrom@mail.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияScientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian Federation2026140620262212537Copyright © Петрова Н.В., Каркищенко Н.Н., Клёсов Р.А., 20262026Петрова Н.В., Каркищенко Н.Н., Клёсов Р.А.Petrova N.V., Karkischenko N.N., Klesov R.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.scbmt.ru/jour/article/view/1828

Необходимость в создании эффективной токсикогенетической модели анализа N-ацетилирования при исследовании токсического действия соединений класса гидразинов является актуальной задачей из-за широкого применения этих соединений в промышленности и фармации. Показано, что трансгенные гуманизированные мыши, несущие ген NАT2hom человека, моделируют основные аспекты токсичности гидразина у человека. Именно они презентируются нами в качестве фармакогенетической экстраполяционной платформы для оценки и прогнозирования токсических эффектов соединений класса гидразинов при проведении направленного скрининга новых нетоксичных фармацевтических средств класса гидразина солянокислого. Показано, что оценку токсикогенетического действия соединений этого класса можно проводить, анализируя уровень транскрипции гена NАT2hom, кодирующего у трансгенной мыши цитозольный белок NAT2 человека, а также уровни транскрипции генов ядерных белков сиртуина 1 SIRT1 и HMGB1.

The widespread use of hydrazine derivatives in industry and pharmacy necessitates the development of an effective toxicogenetic model to analyze their N-acetylation and associated toxic effects. Transgenic humanized mice carrying the human NAT2 gene have been shown to model key aspects of hydrazine toxicity in humans. We present these mice as a pharmacogenetic extrapolation platform for assessing and predicting the toxic effects of hydrazine-class compounds during the targeted screening of new nontoxic hydrazine hydrochloride-based pharmaceuticals. The toxicogenetic effects of these compounds can be assessed by analyzing the transcriptional levels of the human NAT2 gene, which encodes the human cytosolic protein NAT2 in a transgenic mouse, as well as those of the genes of nuclear proteins SIRT1 and HMGB1.

гидразин солянокислыйбиомодельгуманизированные трансгенные линии мышейгены NAT1 и NAT2экспрессия геновhydrazine hydrochloridebiomodelhumanized transgenic mouse linesNAT1 and NAT2 genesgene expressionReferencesБугаев П.А., Антушевич А.Е., Рейнюк В.Л., Башарин В.А., Зацепин В.В. Гидразин и его производные: токсикологическая характеристика. Сетевое научное издание. Современные проблемы науки и образования. 2017;4.Bugaev P.A., Antushevich A.E., Reinyuk V.L., Basharin V.A., Zatsepin V.V. [Gidrazin i ego proizvodniye: toksikologicheskaya harakteristika [Hydrazine and its derivatives: toxicological characteristics]. Setevoye nauchnoye izdaniye. Sovremenniye problemy nauki i obrazovaniya [Network scientific publication. Modern problems of science and education]. 2017;4. (In Russian).Казаков А.В. Оптимизация гепатопротективной терапии у больных туберкулезом органов дыхания с учетом оценки генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с помощью биологических чипов: дис. … д.м.н. М.: ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), 2021:176.Kazakov A.V. Optimizatsiya gepatoprotektivnoj terapii u bolnykh tuberkulezom organov dykhaniya s uchetom otsenki geneticheskogo polimorfizma genov fermentov biotransformatsii ksenobiotikov s pomoshchyu biologicheskikh chipov [Optimization of Hepatoprotective Therapy in Patients with Respiratory Tuberculosis, Taking into Account the Assessment of Genetic Polymorphism of Xenobiotic Biotransformation Enzyme Genes Using Biological Chips]. Dissertation … Dr. Sci. (Med.). Moscow: I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health Care of Russian Federation (Sechenov University), 2021:176. (In Russian).Каркищенко В.Н., Дуля М.С., Хвостов Д.В., Петрова Н.В., Пронина Г.И., Корягина Н.Ю., Ревякин А.О. Регуляция активности систем ацетилирования в процессах канцерогенеза: от фенотипа к эпигенетике. Биомедицина. 2016;4:4–21.Karkischenko V.N., Dulya M.S., Khvostov D.V., Petrova N.V., Pronina G.I., Koryagina N.Yu. [Regulyaciya aktivnosti sistem acetilirovaniya v processah kancerogeneza: ot fenotipa k epigenetike [Regulation of acetylation system activity in carcinogenesis: from phenotype to epigenetics]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2016;4:4–21. (In Russian).Каркищенко В.Н., Рябых В.П., Каркищенко Н.Н., Дуля М.С., Езерский В.А., Колоскова Е.М., Лазарев В.Н., Максименко С.В., Петрова Н.В., Столярова В.Н., Трубицина Т.П. Молекулярногенетические аспекты технологии получения трансгенных мышей с интегрированными генами N-ацетилтрансферазы (NAT1 и NAT2) человека. Биомедицина. 2016;1:4–17.Karkischenko V.N., Ryabykh V.P., Karkischenko N.N., Dulya M.S., Ezerskiy V.A., Koloskova E.M, Lazarev V.N., Maksimenko S.V., Petrova N.V., Stolyarova V.N., Trubitsyna T.P. [Molekulyarno-geneticheskie aspecty tehnologii poluchenia transgennih mishey s integrirovannimy genamy N-acetiltrensferazy (NAT1 I NAT2) cheloveka [Molecular and genetic aspects of the technology for producing transgenic mice with integrated human N-acetyltransferase (NAT1 and NAT2) genes]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2016;1:4–17. (In Russian).Каркищенко Н.Н., Капанадзе Г.Д., Петрова Н.В. Новая модель оценки избирательной токсичности антибластомных средств на трансгенных мышах с генами Nat1hom человека. Биомедицина. 2015;3:4–19.Karkishenko N.N., Kapanadze G.D., Petrova N.V. Novaya model ocenki izbiratelnoy toksichnosti antiblastomnyh sredstv na transgennyh myshah s genami Nat1hom cheloveka [New Model for Assessing the Selective Toxicity of Antineoplastic Agents on Transgenic Mice with Human Nat1hom Genes]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2015;3:4–19. (In Russian).Каркищенко Н.Н., Рябых В.П., Каркищенко В.Н., Колоскова Е.М. Создание гуманизированных мышей для фармакотоксикологических исследований (успехи, неудачи и перспективы). Биомедицина. 2014;3:4–22.Karkischenko N.N., Ryabykh V.P., Karkischenko V.N., Koloskova E.M. Sozdanie gumanizirovannyh myshej dlya farmakotoksikologicheskih issledovaniy (uspehi, neudachi i perspektivy) [Creation of humanized mice for pharmacotoxicological research (successes, failures, and prospects)]. Biomedicina[Journal Biomed]. 2014;3:4–22. (In Russian).Краснова Н.М., Николаев В.М. Изониазид-индуцированное поражение печени: фармакогенетические аспекты. Российский журнал персонализированной медицины. 2022;2(3):38–51.Krasnova N.M., Nikolaev V.M. Izoniazid-inducirovannoye porazhenie pecheni: farmakogeneticheskie aspekty [Isoniazidinduced liver damage: pharmacogenetic aspects]. Russian J. of Personalized Medicine. 2022;2(3):38–51. (In Russian).Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях. Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М.: Профиль-2С, 2010:358.Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al’ternativnym modelyam v biomedicinskih issledovaniyah [Guide to Laboratory Animals and Alternative Models in Biomedical Research]. Ed. by N.N. Karkischenko, S.V. Grachev. Moscow: Profil-2C Publ., 2010:358. (In Russian).Степанова О.И., Клёсов Р.А., Семёнов Х.Х., Помыткин И.А., Каркищенко В.Н. Новый диагностический подход для оценки тканевых изменений при сахарном диабете типа 2 у мышей с помощью прибора «ЛАЗМА СТ». Биомедицина. 2022;18(3):37–44. DOI: 10.33647/2074-5982-18-3-37-44.Stepanova O.I., Klesov R.A., Semenov Kh.Kh., Pomytkin I.A., Karkischenko V.N. Novij diagnosticheskij podhod dlya ocenki tkanevyh izmenenij pri saharnom diabete tipa 2 u mishej s pomoshchyu pribora “LAZMA ST” [A new diagnostic approach for assessing tissue changes in type 2 diabetes mellitus in mice using the LASMA ST device]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2022;18(3):37–44. (In Russian). DOI: 10.33647/2074-5982-18-3-37-44.Al-Habsi M., Chamoto K., Matsumoto K., Nomura N., Zhang B., Sugiura Y., Sonomura K., Maharani A., Nakajima Y., Wu Y., Nomura Y., Menzies R., Tajima M., Kitaoka K., Haku Y., Delghandi S., Yurimoto K., Matsuda F., Iwata S., Ogura T., Fagarasan S., Honjo T. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice. Science. 2022;378(6618):eabj3510. DOI: 10.1126/science.abj3510.Al-Habsi M., Chamoto K., Matsumoto K., Nomura N., Zhang B., Sugiura Y., Sonomura K., Maharani A., Nakajima Y., Wu Y., Nomura Y., Menzies R., Tajima M., Kitaoka K., Haku Y., Delghandi S., Yurimoto K., Matsuda F., Iwata S., Ogura T., Fagarasan S., Honjo T. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice. Science. 2022;378(6618):eabj3510. DOI: 10.1126/science.abj3510.Badrinath M., Chen R.J., John S. Isoniazid Toxicity. StatPearls Publ., 2025.Badrinath M., Chen R.J., John S. Isoniazid Toxicity. StatPearls Publ., 2025.Conway L.P., Rendo V., Correia M.S.P., Bergdahl I.A., Sjöblom T., Globisch D. Unexpected Acetylation of Endogenous Aliphatic Amines by Arylamine N-Acetyltransferase NAT2. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 2020;59(34):14342–14346. DOI: 10.1002/anie.202005915.Conway L.P., Rendo V., Correia M.S.P., Bergdahl I.A., Sjöblom T., Globisch D. Unexpected Acetylation of Endogenous Aliphatic Amines by Arylamine N-Acetyltransferase NAT2. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 2020;59(34):14342–14346. DOI: 10.1002/anie.202005915.Gutiérrez-Virgen J.E., Piña-Pozas M., HernándezTobías E.A., Taja-Chayeb L., López-González M.L., Meraz-Ríos M.A., Gómez R. NAT2 global landscape: Genetic diversity and acetylation statuses from a systematic review. PLoS One. 2023;18(4):e0283726. DOI: 10.1371/journal.pone.0283726.Gutiérrez-Virgen J.E., Piña-Pozas M., HernándezTobías E.A., Taja-Chayeb L., López-González M.L., Meraz-Ríos M.A., Gómez R. NAT2 global landscape: Genetic diversity and acetylation statuses from a systematic review. PLoS One. 2023;18(4):e0283726. DOI: 10.1371/journal.pone.0283726.Hein D.W., Millner L.M. Arylamine N-acetyltransferase acetylation polymorphisms: paradigm for pharmacogenomic-guided therapy- a focused review. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021;17(1):9–21. DOI: 10.1080/17425255.2021.1840551.Hein D.W., Millner L.M. Arylamine N-acetyltransferase acetylation polymorphisms: paradigm for pharmacogenomic-guided therapy- a focused review. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021;17(1):9–21. DOI: 10.1080/17425255.2021.1840551.Kang R., Chen R., Zhang Q., Hou W., Wu S., Cao L., Huang J., Yu Y., Fan X.G., Yan Z., Sun X., Wang H., Wang Q., Tsung A., Billiar T.R., Zeh H.J. 3rd, Lotze M.T., Tang D. HMGB1 in health and disease. Mol. Aspects Med. 2014;40:1–116.Kang R., Chen R., Zhang Q., Hou W., Wu S., Cao L., Huang J., Yu Y., Fan X.G., Yan Z., Sun X., Wang H., Wang Q., Tsung A., Billiar T.R., Zeh H.J. 3rd, Lotze M.T., Tang D. HMGB1 in health and disease. Mol. Aspects Med. 2014;40:1–116.Kolenc O.I., Quinn K.P. Evaluating Cell Metabolism Through Autofluorescence Imaging of NAD(P)H and FAD. Antioxid Redox Signal. 2019;30(6):875–889. DOI: 10.1089/ars.2017.7451.Kolenc O.I., Quinn K.P. Evaluating Cell Metabolism Through Autofluorescence Imaging of NAD(P)H and FAD. Antioxid Redox Signal. 2019;30(6):875–889. DOI: 10.1089/ars.2017.7451.Madeo F., Eisenberg T., Pietrocola F., Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. DOI: 10.1126/science.aan2788.Madeo F., Eisenberg T., Pietrocola F., Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. DOI: 10.1126/science.aan2788.Mahajan R., Tyagi A.K. Pharmacogenomic insights into tuberculosis treatment shows the NAT2 genetic variants linked to hepatotoxicity risk: a systematic review and meta-analysis. BMC Genom Data. 2024;25(1):103. DOI: 10.1186/s12863-024-01286-y.Mahajan R., Tyagi A.K. Pharmacogenomic insights into tuberculosis treatment shows the NAT2 genetic variants linked to hepatotoxicity risk: a systematic review and meta-analysis. BMC Genom Data. 2024;25(1):103. DOI: 10.1186/s12863-024-01286-y.Sim E., Abuhammad A., Ryan A. Arylamine N-acetyltransferases: from drug metabolism and pharmacogenetics to drug discovery. Br. J. Pharmacol. 2014;171(11):2705–2725. DOI: 10.1111/bph.12598.Sim E., Abuhammad A., Ryan A. Arylamine N-acetyltransferases: from drug metabolism and pharmacogenetics to drug discovery. Br. J. Pharmacol. 2014;171(11):2705–2725. DOI: 10.1111/bph.12598.Teixeira S., Castanheira E.M.S., Carvalho M.A. Hydrazides as Powerful Tools in Medicinal Chemistry: Synthesis, Reactivity, and Biological Applications. Molecules. 2025;30(13):2852. DOI: 10.3390/molecules30132852.Teixeira S., Castanheira E.M.S., Carvalho M.A. Hydrazides as Powerful Tools in Medicinal Chemistry: Synthesis, Reactivity, and Biological Applications. Molecules. 2025;30(13):2852. DOI: 10.3390/molecules30132852.Wang M., Zhao J., Chen J., Long T., Xu M., Luo T., Che Q., He Y., Xu D. The role of sirtuin1 in liver injury: molecular mechanisms and novel therapeutic target. PeerJ. 2024;12:e17094. DOI: 10.7717/peerj.17094.Wang M., Zhao J., Chen J., Long T., Xu M., Luo T., Che Q., He Y., Xu D. The role of sirtuin1 in liver injury: molecular mechanisms and novel therapeutic target. PeerJ. 2024;12:e17094. DOI: 10.7717/peerj.17094.Wang Y., Mohsen A.W., Mihalik S.J., Goetzman E.S., Vockley J. Evidence for physical association of mitochondrial fatty acid oxidation and oxidative phosphorylation complexes. J. Biol. Chem. 2010;285(39):29834–29841. DOI: 10.1074/jbc.M110.139493.Wang Y., Mohsen A.W., Mihalik S.J., Goetzman E.S., Vockley J. Evidence for physical association of mitochondrial fatty acid oxidation and oxidative phosphorylation complexes. J. Biol. Chem. 2010;285(39):29834–29841. DOI: 10.1074/jbc.M110.139493.Yang Y., Liu Y., Wang Y., Chao Y., Zhang J., Jia Y., Tie J., Hu D. Regulation of SIRT1 and Its Roles in Inflammation. Front Immunol. 2022;13:831168. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831168.Yang Y., Liu Y., Wang Y., Chao Y., Zhang J., Jia Y., Tie J., Hu D. Regulation of SIRT1 and Its Roles in Inflammation. Front Immunol. 2022;13:831168. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831168.Yang Y., Peng W., Su X., Yue B., Shu S., Wang J., Fu C., Zhong J., Wang H. Epigenomics Analysis of the Suppression Role of SIRT1 via H3K9 Deacetylation in Preadipocyte Differentiation. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(14):11281. DOI: 10.3390/ijms241411281.Yang Y., Peng W., Su X., Yue B., Shu S., Wang J., Fu C., Zhong J., Wang H. Epigenomics Analysis of the Suppression Role of SIRT1 via H3K9 Deacetylation in Preadipocyte Differentiation. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(14):11281. DOI: 10.3390/ijms241411281.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.