Изучена роль процессов ацетилирования в фенотипических и эпигенетических механизмах экспрессии генов, не влияющих на исходную последовательность, при действии проканцерогенов и антибластомных средств. На основе полученных данных in vitro эксперимента по ферментативной активности, экспрессии гена NAT2hom и эпигенетического фактора действия установлено эффективное ингибирующее действие производных бисфенила (нитрозобисфенила и диацетоксибисфенила), а также цисплатина по ферменту N-ацетилтрансферазы NAT2 человека. Для выбранных ингибиторов изучена концентрационная зависимость ферментативной активности и определено значение концентрации полумаксимального ингибирования IC50. Создана новая модель in vitro оценки ацетилирующей способности, а также определения кинетических параметров ацетилирования субстратов, активаторов и ингибиторов NAT. Модель предлагается для скрининга веществ, влияющих на процесс ацетилирования. С её помощью, а также на моделях трансгенных мышей, несущих NAT2 -ген человека и аксолотлей, установлен характер взаимодействия в системе «ингибитор - активность фермента», «ингибитор - экспрессия гена» и предсказан уровень токсических эффектов ингибиторов NAT на ферментативном, генетическом и эпигенетическом уровнях. Экспериментально на примере молекул-токсикантов представлена модель изучения эпигенетических факторов воздействия производных бисфенила и цисплатина в регуляции эпигенетических программ нарушения регенерации удаленных конечностей аксолотлей, выражающихся в замедлении роста и изменениях в формировании пальцев. Наблюдается замедление эритропоэза и усиление лейкопоэза. Цисплатин и производные бисфенила вызывают увеличение доли эозинофилов и содержания лизосомального катионного белка в нейтрофилах и значительное увеличение процента моноцитов, что в целом подтверждает развитие онкологических процессов любой локализации.
The study examined the role of acetylation in phenotypic and epigenetic mechanisms of gene expression that do not affect the original sequence by the action of procancerogenic and antineoplastic drugs. Based on the data obtained in vitro experiment on enzymatic activity, gene expression and epigenetic NAT2hom factor of action with an effective inhibitory effect bisphenol substances (nitrosobenzene and diacetoxybiphenyl) and cisplatin for the enzyme N-acetyltransferase NAT2 human. For selected inhibitors studied concentration dependence of the enzymatic activity and determined the concentration value premaxillae inhibition IC50. Create a new model of in vitro evaluation acetylation ability as well as determination of the kinetic parameters of the acetylation of substrates, activators and inhibitors, NAT. The model proposed for the screening of substances that affect the process of acetylation. With its help, as well as on models of transgenic mice carrying the NAT2 gene of the person and the axolotl the nature of the interaction in the "inhibitor - enzyme activity", "inhibitor of expression of a gene" and the predicted level of toxic effects of NAT inhibitors on enzymatic, genetic and epigenetic levels. Experimentally on the example of the impact of the molecules of the toxicants presents a model study of epigenetic factors derived bisphenol and cisplatin in the regulation of epigenetic programs violations regeneration remote extremities of the axolotl, which is expressed in slower growth and changes in the formation of the fingers. There was deceleration of erythropoiesis and increased blood. Cisplatin and derivatives bisphenol cause an increase in the proportion of eosinophils and content of lysosomal cationic protein in neutrophils and a significant increase in the percentage of monocytes, which as a whole confirms the development of oncological processes of any localization.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.