На трансгенных гуманизированных мышах с генами Nat1hom человека проведена оценка токсичности лекарственного препарата Цисплатин при внутрижелудочном введении. Оценка проводилась в сравнении с мышами линии C57BL6/Y («быстрый» тип ацетилирования) и линии SHK («медленный» тип ацетилирования). LD50 для линии мышей Nat1hom составила 56,3 мг/кг, для мышей линии C57BL6/Y - 35,1 мг/кг, для мышей линии SHK - 33,7 мг/кг. Гибель животных линий C57BL6/Y и SHK наблюдалась уже через 1-6 ч после введения, а мышей Nat1hom - спустя сутки после введения. В предлетальном состоянии у животных всех линий отмечалась выраженная заторможенность, гиподинамия, резкое снижение тонуса мышц с эпизодически возникающими генерализованными судорожными эпизодами, заваливание на бок. При вскрытии павших животных отмечались признаки застойного венозного полнокровия внутренних органов, отека мозговых оболочек с единичными кровоизлияниями под оболочки мозга. После введения Цисплатина в дозе 45-55 мг/кг в гистологическом исследовании обнаружены отек головного мозга с признаками острой энцефалопатии и изменения в миокарде, которые свидетельствуют о начале развития острой сердечной недостаточности. Венозное полнокровие проявлялось во всех внутренних органах, а также в головном мозге. Меньший уровень токсичности Цисплатина у мышей с генами Nat1hom человека авторы объясняют наличием гена человека с «быстрым» типом ацетилирования. Делается вывод о том, что в метаболизме и детоксикации Цисплатина, а также снижении его токсичности более 60% приходится на N-ацетилтрансферазные процессы. Создание трансгенных гуманизированных мышей может быть основано на использовании CRISPR/Cas9-технологии. Предложена новая модель трансгенных гуманизированных мышей с геном Nat1hom для доклинических исследований противоопухолевых препаратов.
The toxicity of the drug Cisplatin after intragastric administration was assessed on humanized transgenic mice with human genes Nat1hom . The evaluation was conducted in comparison with mice lines C57BL6/Y ("fast" type of acetylation) and line SHK ("slow" type of acetylation). LD50 for mice Nat1hom amounted to 56,3 mg/kg, for mice of the C57BL6/Y - 35,1 mg/kg, for mice line SHK - 33,7 mg/kg. The death of animals C57BL6/Y and SHK line was observed within 1-6 hours after administration and in mice Nat1hom - a day after the introduction. There were lethargy, lack of exercise, a sharp decline in muscle tone with episodic generalized convulsive episodes, collapsing on its side in animals of all lines closely to lethal condition. The autopsy of the dead animals showed signs of congestive venous plethora of internal organs, edema of the meninges with a single bleeding under the lining of the brain. After administration of Cisplatin at a dose of 45-55 mg/kg in histological research there were detected cerebral edema with signs of acute encephalopathy and changes in the myocardium, which indicate the early development of acute heart failure. Venous plethora manifested in all internal organs and in the brain. Lower level of toxicity of Cisplatin in mice with human genes Nat1hom, authors explain the presence of the human gene with the "fast" type of acetylation. It is concluded that in the metabolism and detoxification of Cisplatin, as well as reducing its toxicity, more than 60% N-acetyltransferase processes. The creation of transgenic humanized mice can be based on the use of CRISPR/Cas9 technology. Proposed a new model of humanized transgenic mice with the gene Nat1hom for preclinical researches of anticancer drugs.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.