Эффекты тоцилизумаба, антагониста рецептора интерлейкина-6, на экспрессию цитокинов и выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома

Настоящая работа посвящена изучению эффектов тоцилизумаба, моноклонального антитела к рецепторам интерлейкина-6 (IL-6), на экспрессию цитокинов и выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), характеризующейся высокой смертностью и повышенной продукцией IL-6 в легких. Экспрессию интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли (TNF-α), интерферонов α (IFN-α) и β (IFN-β) в легких оценивали методом ПЦР в реальном времени. Продукцию цитокинов оценивали методом иммуноферментного анализа. Тоцилизумаб не влиял на экспрессию исследованных цитокинов в легких животных с ОРДС, но менял профили их высвобождения в легких. Острое многократное повышение уровней IL-6 в легких наблюдалось в первые два часа после введения тоцилизумаба с последующим их снижением до низких значений, близких к наблюдаемым у интактных животных. Тоцилизумаб не снижал смертность животных с ОРДС по сравнению с нелечеными животными с ОРДС. Таким образом, ингибирование только сигнального пути рецептора IL-6 не обеспечивает эффективного решения проблемы снижения смертности от ОРДС, связанного с развитием «цитокинового шторма».

тоцилизумаб, острый респираторный дистресс-синдром, мыши линии C57Bl/6Y, «цитокиновый шторм», интерлейкин-6, выживаемость, Каплан — Мейер, COVID-19

1. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Т. 1. Основы биомедицины и фармакомоделирования. М.: Изд-во ВПК, 2007. 320 с.

2. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М.: Межакадемическое изд-во ВПК, 2004. 607 с.

3. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко и др. М.: Профиль-2С, 2010. 358 c.

4. Rincon M., Irvin C.G. Role of IL-6 in asthma and other inflammatory pulmonary diseases. Int. J. Biol. Sci. 2012;8(9):1281–1290.

5. Yokoyama A., Kohno N., Fujino S., Hamada H., Inoue Y., Fujioka S., et al. Circulating interleukin-6 levels in patients with bronchial asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995;151(5):1354–1358.

6. Celli B.R., Locantore N., Yates J., Tal-Singer R., Miller B.E., Bakke P., et al . ECLIPSE Investigators. Inflammatory biomarkers improve clinical prediction of mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012;185(10):1065–1072.

7. Bordon J., Aliberti S., Fernandez-Botran R., Uriarte S.M., Rane M.J., Duvvuri P., et al. Understanding the roles of cytokines and neutrophil activity and neutrophil apoptosis in the protective versus deleterious inflammatory response in pneumonia. Int. J. Infect. Dis. 2013;17(2):e76–83.

8. Bacci M.R., Leme R.C., Zing N.P., Murad N., Adami F., Hinnig P.F., et al. IL-6 and TNF-α serum levels are associated with early death in community-acquired pneumonia patients. Braz. J. Med. Biol. Res. 2015;48(5):427–432.

9. Andrijevic I., Matijasevic J., Andrijevic L., Kovacevic T., Zaric B. Interleukin-6 and procalcitonin as biomarkers in mortality prediction of hospitalized patients with community acquired pneumonia. Ann. Thorac. Med. 2014;9(3):162–167.

10. McGonagle D., Sharif K., O’Regan A., Bridgewood C. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun. Rev. 2020;19(6):102537.

11. Liu B., Li M., Zhou Z., Guan X., Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)? J. Autoimmun. 2020;111:102452.

12. Papiris S.A., Tomos I.P., Karakatsani A., Spathis A., Korbila I., Analitis A., et al. High levels of IL-6 and IL-8 characterize early-on idiopathic pulmonary fibrosis acute exacerbations. Cytokine. 2018;102:168–172.

13. Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Polinova A.I., Drutskaya M.S. IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;53:13–24.

14. Luo M., Liu J., Jiang W., Yue S., Liu H., Wei S. IL-6 and CD8 + T cell counts combined are an early predictor of in-hospital mortality of patients with COVID-19. JCI Insight. 2020;5(13):e139024.

15. Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., Plebani M., Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin. Chem. Lab. Med. 2020;58(7):1021–1028.

16. Zhang C., Wu Z., Li J.W., Zhao H., Wang G.Q. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020;55(5):105954.