Перспективные вопросы оценки физико-химических показателей качества иммунобиологических лекарственных препаратов в условиях формирования регуляторной системы ЕАЭС

Обзор посвящён рассмотрению проблемных вопросов гармонизации фармакопейных подходов к оценке основных физико-химических показателей качества иммунобиологических лекарственных препаратов в условиях формирования регуляторной системы Евро-Азиатского экономического союза и выполнения задач по обеспечению независимости фармацевтического рынка Российской Федерации. В качестве основных физико-химических показателей качества, для оценки которых пре-дусмотрены отечественные и международные фармакопейные методики, были выбраны наиболее значимые показатели: «Белок», «Электрофоретическая однородность», «Молекулярные параметры», характеризующие препараты иммуноглобулинов человека, и показатели «Тиомерсал», «Фенол», «Алюминий», характеризующие качество вакцин и анатоксинов.
Проблемным аспектом гармонизации вышеуказанных методических подходов к оценке того или иного показателя являются исторически сложившиеся различия в требованиях и рекомендациях Государственной фармакопеи Российской Федерации и Европейской фармакопеи, признанной в качестве базовой при разработке гармонизированных требований фармакопеи Евро-Азиатского экономического союза. Данные различия касаются методик, норм по конкретному показателю и подходов к их метрологическому обеспечению (использованию соответствующих контрольных/стандартных образцов). В ходе исследования был проведён сравнительный анализ данных различий; отмечена тенденция перехода большинства производителей на применение методик с использованием высокотехнологичного лабораторного оборудования, ориентированного на методы высокоэффективной жидкостной и/или газовой хроматографии, атомно-абсорбционной спектрометрии; приведена информация о разработке данных методик и наличии соответствующих стандартных образцов. В результате сравнительного анализа сделаны выводы об актуальности разработки и аттестации фармакопейных стандартных образцов для гармонизированных методик определения белка, электрофоретической однородности и молекулярных параметров. Показаны подходы к расширению области применения имеющихся фармакопейных стандартных образцов с учётом использования новых высокотехнологичных методик контроля качества вакцин и анатоксинов по количественному содержанию консервантов и адъювантов. Отмечена ориентированность российской лабораторной фармацевтической практики на специфику иммунобиологических препаратов и использование фармакопейных стандартных образцов, обеспечивающих организацию внутрилабораторного контроля качества испытаний и согласованность результатов разных лабораторий.

1. Исаенко Е.Ю., Бабич Е.М., Елисеева И.В., Ждамарова Л.А., Белозерский В.И., Колпак С.А. Адъюванты в современной вакцинологии. Annals of Mechnikov Institute. 2013;4:4–21.

2. Колесникова О.Н., Устинникова О.Б., Рунова О.Б., Бондарев В.П. Определение мертиолята в несорбированных ИЛП методом атомно-абсорбционной спектроскопии холодного пара (ААС-ХП) по ионам ртути. Ч. 1: отработка методики и оценка результатов определения ионов ртути колориметрическим методом и методом ААС-ХП. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2015;54(2):59–63.

3. Колесникова О.Н., Трегубова В.Е., Устинникова О.Б., Мовсесянц А.А. Оценка сопоставимости результатов определения тиомерсала колориметрическим методом и методом атомно-абсорбционной спектрометрии холодного пара в иммунобиологических лекарственных препаратах. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2022;22(3):318-330. DOI: 10.30895/2221-996X-2022-22-3-318-330

4. Колесникова О.Н., Фадейкина О.В., Устинникова О.Б. Волкова Р.А., Мовсесянц А.А. Разработка и аттестация стандартных образцов содержания фенола в биологических лекарственных препаратах с учётом сопоставимости результатов, полученных методами ГЖХ, ВЭЖХ, спектрофотометрии и колориметрии. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2021;21(3):193–199. DOI: 10.30895/2221-996X-2021-21-3-193-199

5. Реестр фармакопейных стандартных образцов Государственной Фармакопеи Российской Федерации

6. Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Горенков Д.В., Хантимирова Л.М., Парамонова Ю.С., Смолина Е.М., Бондарев В.П., Меркулов В.А. Эффективность применения препаратов на основе иммуноглобулинов плазмы и моноклональных антител для лечения и профилактики COVID-19. Иммунология. 2022;43(5):485–503. DOI: 10.33029/0206-4952-2022-43-5-485-503

7. Behr-Gross M.E., Daas A., Christians S. Collaborative study for the establishment of the human immunoglobulin for electrophoresis Ph. Eur. BRP batch 3. Pharmeur. Bio. Sci. Notes. 2014;2014:71–80.

8. Karra D., Regourd E., Costanzo A. Collaborative study for the establishment of human immunoglobulin BRP replacement batches. Pharmeur. Bio. Sci. Notes. 2018:2018:37–61.

9. Chirmule N., Jawa V., Meibohm B. Immunogenicity to therapeutic proteins: Impact on PK/PD and efficacy. AAPS J. 2012;14(2):296–302. DOI: 10.1208/s12248-012-9340-y

10. Christians S., Schluender S., van Treel N.D., BehrCross M.E. Interpretation of size-exclusion chromatography for the determination of molecular-size distribution of human immunoglobulins. Pharmeur. Bio. Sci. Notes. 2016:2016:115–128.

11. Danieli M.G., Gelardi C., Pedini V., Moretti R., GabrielliA., Logullo F. Subcutaneous IgG in immune-mediate diseases: Proposed mechanisms of action and literature review. Autoimmun Rev. 2014;13(12):1182–1188. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.08.018

12. EMA Points to Сonsider on the Reduction, Elimination or Substitution of Thiomersal in Vaccines. 2001.

13. FDA Thimerosal and Vaccines.

14. Gröning R., Walde J., Ahlm C., Forsell M., Normark J., Rasmuson J. Intravenous immunoglobulin therapy for COVID-19 in immunocompromised patients: A retrospective cohort study. Int. J. Infect. Dis. 2024;144:107046. DOI: 10.1016/j.ijid.2024.107046

15. Immunoglobulinum Normale Humanum, European Pharmacopoeia. France. 1971;2:247–251.

16. Lasek-Bal A., Wagner-Kusz A., Rogoż B., Cisowska-Babraj M., Gajewska G. Efficacy and safety of intravenous immunoglobulin treatment in selected neurological diseases — One centre’s experience based on the therapy of 141 patients. J. Clin. Med. 2023;12(18):5983. DOI: 10.3390/jcm12185983

17. Misbah S., Sturzenegger M.H., Borte M., Shapiro R.S., Wasserman R.L., Berger M., Ochs H.D. Subcutaneous immunoglobulin: Opportunities and outlook. Clin. Exp. Immunol. 2009;158:51–59. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2009.04027.x

18. Orange J.S., Hossny E.M., Weiler C.R., Ballow M., Berger M., Bonilla F.A., Buckley R., Chinen J., El-Gamal Y., Mazer B.D., Nelson R.P. Jr., Patel D.D., Secord E., Sorensen R.U., Wasserman R.L., Cunning-hamRundles C.; Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J. Allergy Clin. Immunol. 2006;117(4 Suppl):S525–S553. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.01.015

19. Radosevich M., Burnouf T. Intravenous immunoglobulin G: Trends in production methods, quality control and quality assurance. Vox Sang. 2010;98(1):12–28. DOI: 10.1111/j.1423-0410.2009.01226.x

20. Sandberg E. Collaborative study for establishment of human immunoglobulin Biological Reference Preparation (BRP). Pharmeuropa Special Issue Bio. 1996;1:49–69.

21. Yi J., Dalakas M.C. Long-term effectiveness of IVIg maintenance therapy in 36 patients with GAD antibody-positive stiff-person syndrome. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2022;9(5):e200011. DOI: 10.1212/NXI.0000000000200011