Лейтрагин повышает транскрипцию гена Сиртуин 6 в условиях острого воспаления легких у мышей

Сиртуины — НАД-зависимые гистоновые деацетилазы III класса — представлены у млекопитающих семью изоформами, отличающимися друг от друга субстратной селективностью и внутриклеточной локализацией. Ядерные сиртуины 1 (SIRT1) и 6 (SIRT6) деацетилируют компоненты провоспалительных сигнальных путей, играя ключевую роль в разрешении воспаления. Лейтрагин — пептидный агонист δ-опиоидных рецепторов, является представителем нового перспективного класса противовоспалительных препаратов, известный механизм действия которых связан с  активацией транскрипции SIRT1. Цель настоящей работы заключалась в изучении влияния ингаляционного Лейтрагина на транскрипцию всех семи изоформ сиртуина млекопитающих в легких мышей C57BL/6Y в условиях моделирования острого воспаления легких и ОРДС. В работе впервые показано, что ингаляционное введение Лейтрагина статистически значимо повышает транскрипцию SIRT6 в легких в дополнение к уже известному эффекту активации транскрипции SIRT1 в условиях воспаления. Таким образом, настоящая работа уточняет механизм противовоспалительного действия Лейтрагина, который заключается в повышении транскрипции SIRT1 и SIRT6, известных отрицательных регуляторов провоспалительных сигнальных путей, где транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль.

1. Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Нестеров М.С., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Хвостов Д.В. Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения. Биомедицина. 2020;16(4):44–51. 2020;16(4):44–51. (In Russian)]. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-44-51.

2. Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Петрова Н.В., Нестеров М.С., Агельдинов Р.А., Зотова Л.В., Колоскова Е.М., Слободенюк В.В., Скворцова В.И. Лейтрагин подавляет экспрессию цитокинов, включая интерлейкин-6, в модели «цитокинового шторма» у мышей линии C57BL/6Y с индуцированным острым респираторным дистресс синдромом. Биомедицина. 2020;16(4):34–43. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-34-43.

3. Помыткин И.А., Огнева Н.С., Фокин Ю.В., Петрова Н.В., Алимкина О.В., Каркищенко В.Н. Эпигенетические механизмы противовоспалительного действия опиоидного пептида Лейтрагин: роль сиртуина 1. Биомедицина. 2024;20(3):10–20. DOI: 10.33647/2074-5982-20-3-10-20.

4. Руководство по лабораторным животным и аль тернативным моделям в биомедицинских исследованиях. Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М.: Профиль-2С, 2010:358.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012:944.

6. Chen G.D., Yu W.D., Chen X.P. Sirt1 activator represses the transcription of TNF-α in THP-1 cells of a sepsis model via deacetylation of H4K16. Mol. Med. Rep. 2016;14(6):5544–5550. DOI: 10.3892/mmr.2016.5942.

7. Fu D., Liu H., Zhu J., Xu H., Yao J. [D-Ala2, D-Leu5] Enkephalin Inhibits TLR4/NF-κB Signaling Pathway and Protects Rat Brains against Focal Ischemia-Reperfusion Injury. Mediators Inflamm. 2021;2021:6661620. DOI: 10.1155/2021/6661620.

8. Kang R., Chen R., Zhang Q., Hou W., Wu S., Cao L., Huang J., Yu Y., Fan X.G., Yan Z., Sun X., Wang H., Wang Q., Tsung A., Billiar T.R., Zeh H.J. 3rd, Lotze M.T., Tang D. HMGB1 in health and disease. Mol. Aspects Med. 2014;40:1–116. DOI: 10.1016/j.mam.2014.05.001.

9. Karkischenko V.N., Skvortsova V.I., Gasanov M.T., Fokin Y.V., Nesterov M.S., Petrova N.V., Alimkina O.V., Pomytkin I.A. Inhaled [D-Ala2]-Dynorphin 1-6 Prevents Hyperacetylation and Release of High Mobility Group Box 1 in a Mouse Model of Acute Lung Injury. J. Immunol. Res. 2021;2021:4414544. DOI: 10.1155/2021/4414544.

10. Kawahara T.L., Michishita E., Adler A.S., Damian M., Berber E., Lin M., McCord R.A., Ongaigui K.C., Boxer L.D., Chang H.Y., Chua K.F. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009;136(1):62–74. DOI: 10.1016/j.cell.2008.10.052.

11. Kiernan R., Brès V., Ng R.W., Coudart M.P., El Messaoudi S., Sardet C., Jin D.Y., Emiliani S., Benkirane M. Post-activation turn-off of NF-kappa B-dependent transcription is regulated by acetyla tion of p65. J. Biol. Chem. 2003;278(4):2758–2766. DOI: 10.1074/jbc.M209572200.

12. Morris B.J. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic. Biol. Med. 2013;56:133–171. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.525.

13. Rabadi M.M., Xavier S., Vasko R., Kaur K., Goligorksy M.S., Ratliff B.B. High-mobility group box 1 is a novel deacetylation target of Sirtuin1. Kidney Int. 2015;87(1):95–108. DOI: 10.1038/ki.2014.217.

14. Tang C.W., Feng W.M., Du H.M., Bao Y., Zhu M. Delayed administration of D-Ala2-D-Leu5-enkepha lin, a delta-opioid receptor agonist, improves sur vival in a rat model of sepsis. Tohoku J. Exp. Med. 2011;224(1):69–76. DOI: 10.1620/tjem.224.69.

15. Yang Y., Liu Y., Wang Y., Chao Y., Zhang J., Jia Y., Tie J., Hu D. Regulation of SIRT1 and Its Roles in Inflammation. Front. Immunol. 2022;13:831168. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831168.

16. Yeung F., Hoberg J.E., Ramsey C.S., Keller M.D., Jones D.R., Frye R.A, Mayo M.W. Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO J. 2004;23(12):2369 2380. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600244.

17. Zhang Y., Li Y., Li J., Li B., Chong Y., Zheng G., Sun S., Feng F. SIRT1 alleviates isoniazid-induced hepatocyte injury by reducing histone acetylation in the IL-6 pro moter region. Int. Immunopharmacol. 2019;67:348 355. DOI: 10.1016/j.intimp.2018.11.054.