Фармакологический анализ механизмов действия и коррекции токсических эффектов изониазида на гуманизированных трансгенных мышах NAT2
https://doi.org/10.33647/2074-5982-22-1-38-47
Аннотация
Настоящая работа показывает, что исследования и скрининг новых, перспективных средств, применяемых в фармации и промышленности, целесообразно проводить на трансгенных мышах гуманизированной линии NAT2. Показано, что изониазид индуцирует транскрипцию гена NAT2hom, кодирующего N-ацетилтрансферазу 2, инактивирующую изониазид. Изониазид индуцирует транскрипцию гена NAT2mus, кодирующего N-ацетилтрансферазу, сходную с NAT1 человека, инактивирующую экзогенные биоактивные амины, подавляет транскрипцию гена SIRT1, кодирующего ядерную деацетилазу III класса, в мозге и почках, причем Лейтрагин, активатор транскрипции гена SIRT1, только частично снижает эффект изониазида. Изониазид влияет на транскрипцию гена TNF-α в зависимости от типа ткани.
Ключевые слова
Об авторах
Н. В. Петрова
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»
Россия
Россия
Петрова Наталья Владимировна
143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1
Н. Н. Каркищенко
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»
Россия
Россия
Каркищенко Николай Николаевич, д.м.н.,
проф., акад. РАРАН, чл.-корр. РАН
143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1
И. А. Помыткин
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»
Россия
Россия
Помыткин Игорь Анатольевич, д.б.н
143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1
В. В. Слободенюк
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»
Россия
Россия
Слободенюк Владимир Владимирович, к.б.н.,
143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1
С. Б. Курашев
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»
Россия
Россия
Курашев Сергей Борисович
143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1
М. А. Савина
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»
Россия
Россия
Савина Мария Анатольевна
143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, 1
Список литературы
1. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях. Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М.: Профиль-2С, 2010:358.
2. Усов К.И., Гуськова Т.А., Юшков Г.Г., Машанов А.В., Игуменьщева В.В. Развитие токсикологической толерантности к изониазиду в условиях эксперимента. Токсикологический вестник. 2017;2:2–11.
3. Adole P.S., Kharbanda P.S., Sharma S. N-acetyltransferase 2 (NAT2) gene polymorphism as a predisposing factor for phenytoin intoxication in tuberculous meningitis or tuberculoma patients having seizures — A pilot study. Indian J. Med. Res. 2016;143:581–590. DOI: 10.4103/0971-5916.187106.
4. Bernstein J., Lott W.A., Steinberg B.A., Yale H.L. Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. V. Isonicotinic Acid Hydrazide (Nydrazid) and Related Compounds. American Review of Tuberculosis, 1952;65(4):357–364. DOI: 10.1164/art.1952.65.4.357.
5. Bolt H.M., Selinski S., Dannappel D., Blaszkewicz M., Golka K. Re-investigation of the concordance of human NAT2 phenotypes and genotypes. Arch. Toxicol. 2005;79:196–200. DOI: 10.1007/s00204-004-0622-8.
6. Chen J., Guo N., Ruan Y., Mai Y., Liao W., Feng Y. Isoniazid improves cognitive performance, clears Aβ plaques, and protects dendritic synapses in APP/PS1 transgenic mice. Front. Aging Neurosci. 2023;15:1105095. DOI: 10.3389/fnagi.2023.1105095.
7. Hein D.W., Doll M.A., Fretland A.J., Leff M.A., Webb S.J., Xiao G.H., et al. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000;9:29–42.
8. Imam F., Sharma M., Khayyam K.U., et al. Determination of isoniazid acetylation patterns in tuberculosis patients receiving DOT therapy under the Revised National tuberculosis Control Program (RNTCP) in India. Saudi Pharm. J. 2020;28(6):641–647. DOI: 10.1016/j.jsps.2020.04.003.
9. Jarrar Y.B., Balasmeh A.A., Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyltransferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J. Med. 2018;13(1):1408381. DOI: 10.1080/19932820.2017.1408381.
10. Jian Y., Bao Y., Yang F. Zhu M. The role of isoniazid dosage and NAT2 gene polymorphism in the treatment of tuberculous meningitis. Front. Immunol. 2025;15:1535447. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1535447.
11. Jung J. Ah., Kim T.-E., Lee H., Jeong B.-H., Park H.Y., Jeon K., et al. A proposal for an individualized pharmacogenetic-guided isoniazid dosage regimen for patients with tuberculosis. Drug Des. Devel. Ther. 2015;9:5433–5438. DOI: 10.2147/DDDT.S87131.
12. Khan S., Mandal R.K., Elasbali A.M., et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: Trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci. Rep. 2019;39(1):BSR20180845. DOI: 10.1042/BSR20180845.
13. Levy G.N., Martell K.J., DeLeon J.H., Weber W.W. Metabolic, molecular genetic and toxicological aspects of the acetylation polymorphism in inbred mice. Pharmacogenetics. 1992;2(5):197–206. DOI: 10.1097/00008571-199210000-00002.
14. McDermott W., Ormond L., Muschenheim C., Deuschle K., McCune R.M. Jr., Tompsett R. Pyrazinamide-Isoniazid in Tuberculosis. Am. Review of Tuberculosis. 1954;69(3):319–333. DOI: 10.1164/art.1954.69.3.319.
15. Metushi I., Uetrecht J., Phillips E. Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: then and now. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016;81(6):1030–1036. DOI: 10.1111/bcp.12885.
16. Mthiyane T., Millard J., Adamson J., et al. N-acetyltransferase 2 genotypes among Zulu-speaking South Africans and isoniazid and N-acetyl-isoniazid pharmacokinetics during antituberculosis treatment. Antimicrob. Agents Chemother. 2020;64(4):e02376-19. DOI: 10.1128/AAC.02376-19.
17. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997;37:269–296. DOI: 10.1146/ annurev.pharmtox.37.1.269.
18. Rens N.E., Uyl-de Groot C.A., GoldhaberFiebert J.D., et al. Cost-effectiveness of a pharmacogenomic test for stratified isoniazid dosing in treatment of active tuberculosis. Clin. Infect. Dis. 2020;6:ciz1212. DOI: 10.1093/cid/ciz1212.
19. Suvichapanich S., Fukunaga K., Zahroh H., et al. NAT2 ultraslow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet. Genomics. 2018;28(7):167–176. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000339.
20. Wang P., Pradhan K., Zhong X.-bo, Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm. 2016;6(5):384–392. DOI: 10.1016/j.apsb.2016.07.014.
21. Zhang M., Wang S., Wilffert B., et al. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: A systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018;84(12):2747–2760. DOI: 10.1111/bcp.13722.
22. Zou C., Mifflin L., Hu Zh., Zhang T., Shan B., et al. Reduction of mNAT1/hNAT2 Contributes to Cerebral Endothelial Necroptosis and Aβ Accu-mulation in Alzheimer’s Disease. Cell Reports. 2020;33(10): 108447. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108447.
Рецензия
Для цитирования:
Петрова Н.В., Каркищенко Н.Н., Помыткин И.А., Слободенюк В.В., Курашев С.Б., Савина М.А. Фармакологический анализ механизмов действия и коррекции токсических эффектов изониазида на гуманизированных трансгенных мышах NAT2. БИОМЕДИЦИНА. 2026;22(1):38-47. https://doi.org/10.33647/2074-5982-22-1-38-47
For citation:
Petrova N.V., Karkischenko N.N., Pomytkin I.A., Slobodenyuk V.V., Kurashev S.B., Savina M.A. Pharmacological Analysis of the Mechanisms of Action and Correction of Isoniazid-induced Toxicity in NAT2-humanized Transgenic Mice. Journal Biomed. 2026;22(1):38-47. (In Russ.) https://doi.org/10.33647/2074-5982-22-1-38-47
Просмотров:
50
JATS XML
Послать статью по эл. почте 
