Экспериментальная оценка риска геморрагических осложнений после парентерального введения прямых антикоагулянтных препаратов - дабигатрана этексилата и ривароксабана

Исследована эффективность и безопасность дабигатрана этексилата и ривароксабана при их подкожном введении крысам. В качестве препарата сравнения использовали гепарин натрия. Выявлено, что через 2 ч после введения гепарина натрия (250; 500; 1000 ед./кг), дабигатрана этексилата (4,0; 5,0; 7,5; 10,0; 15,0 мг/кг) и ривароксабана (2,5; 5,0; 7,5; 10,0 мг/кг) наступает выраженный антикоагулянтный эффект. Гепарин натрия (в дозе 1000 ед./кг) и ривароксабан (в дозе 10,0 мг/кг) вызывают значительную пролонгацию времени хвостового кровотечения и критическое увеличение показателей коагуляционного гемостаза. При определении широты терапевтического действия исследуемых препаратов установлено, что дабигатрана этексилат имеет большую терапевтическую широту, чем гепарин натрия и ривароксабан. Результаты исследования могут служить обоснованием возможности разработки инъекционной лекарственной формы дабигатрана этексилата и могут быть использованы для совершенствования терапии критических состояний с высоким риском развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в условиях чрезвычайных ситуаций и вооруженных конфликтов.

дабигатрана этексилат, ривароксабан, геморрагические осложнения

1. Кубышкин А.В., Пылаева Н.Ю., Фомочкина И.И., Писарев А.А. Травма, гемостаз и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания: патогенетические механизмы нарушений гемокоагуляции // Клиническая патофизиология. - 2016. - Т. 22. - № 4. - С. 104-117.

2. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. / Под общ. ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К. - 2012. - 944 с.

3. Саввин Ю.Н., Кудрявцев Б.П. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пострадавшим с политравмой в чрезвычайных ситуациях. - М., 2015. - 66 c.

4. Шабанов В.Э., Саввин Ю.Н., Алексеев А.А. и др. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пострадавшим с термической травмой в чрезвычайных ситуациях. - М., 2015. - 37 c.

5. Adcock D.M., Gosselin R. Direct Oral Anticoagulants (DOACs) in the Laboratory: 2015 Review // Thromb Res. - 2015. - V. 136, No. 1. - Pp. 7-12.

6. Baglin T., Keeling D., Kitchen S. Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban: Guidance from the British Committee for Standards in Haematology // British J. of Haematology. - 2012. - V. 159, No. 4. - Pp. 427-429.

7. East J.M., Cserti-Gazdewich C.M., Granton J.T. Heparin-induced thrombocytopenia in the critically ill patient // Chest. - 2017. - S. 0012-3692(17). - Pp. 33223-3.

8. Kadohira Y., Yamada S., Matsuura E., et al. Aortic aneurysm-associated disseminated intravascular coagulation that responded well to a switch from warfarin to rivaroxaban // Intern Med. - 2017. - V. 56, No. 21. - Pp. 2913-17.

9. Kawano H., Hata T., Uda A., Maemura K. Use of rivaroxaban for the effective management of disseminated intravascular coagulation associated with abdominal aortic aneurysm // Intern Med. - 2015. - V. 54. - Pp. 2625-28.

10. Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K., et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. - 2012. - V. 141. - Pp. 495-530.

11. Maegele M., Schochl H., Cohen M.J. An update on the coagulopathy of trauma // Shock. - 2014. - V. 41. - Pp. 21-25.

12. Perzborn E., Hirth-Dietrich C., Fischer E., et al. Rivaroxaban has protective effects in a model of disseminated intravascular coagulation (DIC) in rats // Blood. - 2007. - V. 110. - P. 935.

13. Randrianarisoa E., Kopp H.G., Balletshofer B.M., et al. Management of disseminated intravascular coagulopathy with direct factor Xa inhibitor rivaroxaban in Klippel-Trenaunay syndrome // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2013. - V. 24, No. 7. - Pp. 766-770.

14. Yasumoto A., Ishiura R., Narushima M., Yatomi Y. Successful treatment with dabigatran for consumptive coagulopathy associated with extensive vascular malformations // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2017. - V. 28, No. 8. - Pp. 670-674.

15. Kubyshkin A.V., Pylayeva N.Yu., Fomochkina I.I., Pisarev A.A. Travma, gemostaz i sindrom disseminirovannogo vnutrisosudistogo svertyvaniya: patogeneticheskie mekhanizmy narushenij gemokoagulyacii [Trauma, hemostasis and disseminated intravascular coagulation syndrome: pathogenic mechanisms of coagulation disorders]. Klinicheskaya patofiziologiya [Clinical pathophysiology]. 2016. V. 22. No. 4. Pp. 104-117. (In Russian).

16. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. Ch. 1 [Guidelines for preclinical research of drugs. Part I]. Ed. by Mironov A.N. Moscow: Grif i K. 2012. 944 p. (In Russian).

17. Savvin Yu.N., Kudryavcev B.P. Klinicheskie rekomendacii po okazaniyu medicinskoj pomoshchi postradavshim s politravmoj v chrezvychajnyh situaciyah [The clinical guidelines for medical care delivery in polytrauma in emergency]. Moscow. 2015. 66 p. (In Russian).

18. Shabanov V.Eh., Savvin Yu.N., Alekseev A.A., et al. Klinicheskie rekomendacii po okazaniyu medicinskoj pomoshchi postradavshim s termicheskoj travmoj v chrezvychajnyh situaciyah [The clinical guidelines for medical care delivery in thermal trauma in emergency]. Moscow. 2015. 37 p. (In Russian).

19. Adcock D.M., Gosselin R. Direct Oral Anticoagulants (DOACs) in the Laboratory: 2015 Review. Thromb Res. 2015. V. 136, No. 1. Pp. 7-12.

20. Baglin T., Keeling D., Kitchen S. Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban: Guidance from the British Committee for Standards in Haematology. British J. of Haematology. 2012. V. 159, No. 4. Pp. 427-429.

21. East J.M., Cserti-Gazdewich C.M., Granton J.T. Heparin-induced thrombocytopenia in the critically ill patient. Chest. 2017. S. 0012-3692(17). Pp. 33223-3.

22. Kadohira Y., Yamada S., Matsuura E., et al. Aortic aneurysm-associated disseminated intravascular coagulation that responded well to a switch from warfarin to rivaroxaban. Intern Med. 2017. V. 56, No. 21. Pp. 2913-17.

23. Kawano H., Hata T., Uda A., Maemura K. Use of rivaroxaban for the effective management of disseminated intravascular coagulation associated with abdominal aortic aneurysm. Intern Med. 2015. V. 54. Pp. 2625-28.

24. Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K., et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012. V. 141. Pp. 495-530.

25. Maegele M., Schochl H., Cohen M.J. An update on the coagulopathy of trauma. Shock. 2014. V. 41. Pp. 21-25.

26. Perzborn E., Hirth-Dietrich C., Fischer E., et al. Rivaroxaban has protective effects in a model of disseminated intravascular coagulation (DIC) in rats. Blood. 2007. V. 110. P. 935.

27. Randrianarisoa E., Kopp H.G., Balletshofer B.M., et al. Management of disseminated intravascular coagulopathy with direct factor Xa inhibitor rivaroxaban in Klippel-Trenaunay syndrome. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013. V. 24, No. 7. Pp. 766-770.

28. Yasumoto A., Ishiura R., Narushima M., Yatomi Y. Successful treatment with dabigatran for consumptive coagulopathy associated with extensive vascular malformations. Blood Coagul Fibrinolysis. 2017. V. 28, No. 8. Pp. 670-674.