Генетические детерминанаты безопасности применения прямого ингибитора тромбина среди этнических групп Российской Федерации

Изучена частота носительства полиморфного маркера гена CES1 (c.1168-33A>C, rs2244613) среди представителей двенадцати этнических групп, проживающих на территории Российской Федерации. В исследовании приняли участие 1630 здоровых добровольцев. Сравнение полученных результатов с данными широкомасштабного исследования RE-LY по ассоциации носительства маркера rs2244613 с концентрацией дабигатрана и риском развития кровотечений наличие статистически значимых различий. Это обстоятельство позволяет предположить, что у пациентов, принимающих дабигатран, из числа этнических групп, проживающих на территории России, возможен более низкий риск развития кровотечений.

CES1, rs2244613, дабигатран, фармакогенетика

1. Голухова Е.З., Григорян М.В., Рябинина М.Н. Современные аспекты фармакогенетики клопидогрела и его клиническое значение // Креативная кардиология. — 2014. — № 3. — С. 39–52.

2. Каркищенко Н.Н. Мимикрии фармакогенополиморфизма // В кн.: Альтернативы биомедицины. Том 2. Классика и альтернативы фармакотоксикологии. — М.: ВПК, 2007. — С. 111–158.

3. Мирзаев К.Б., Осипова Д.В., Китаева Е.Ю., Шпрах В.В., Абдуллаев Ш.П., Андреев Д.А., Сычев Д.А. Влияния полиморфизма гена CES1 на антиагрегантный эффект блокатора P2Y12 рецепторов клопидогрела // Клиническая фармакология и терапия. — 2018. — Т. 27. — № 5. — C. 96–100.

4. Ромодановский Д.П., Хапаев Б.А., Игнатьев И.В., Кукес В.Г., Каркищенко В.Н. Частоты «медленных» аллельных вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, у карачаевцев и черкесов // Биомедицина. — 2010. — № 2. — C. 33–37.

5. Сычев Д.А., Казаков Д.А., Отделенов В.А., Прокофьев А.Б. Прикладные аспекты применения фармакогенетического тестирования для персонализации применения пероральных антикоагулянтов в российских условиях. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2013. — Т. 9. — № 5 — С. 525–531.

6. Сычев Д.А., Леванов А.Н., Шелехова Т.В., Бочков П.О., Денисенко Н.П., Рыжикова К.А., Мирзаев К.Б., Гришина Е.А., Гаврилов М.А. Влияние полиморфизма генов ABCB1 и CES1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов после эндопротезирования коленного сустава // Атеротромбоз. — 2018 — № 1. — С. 122–130.

7. Chin P.K., Wright D.F., Zhang M., Wallace M.C., Roberts R.L., Patterson D.M., Jensen B.P., Barclay M.L., Begg E.J. Correlation between trough plasma dabigatran concentrations and estimates of glomerular filtration rate based on creatinine and cystatin C // Drugs R. D. — 2014. — V. 14, No. 2. — Pp. 113–123.

8. Dimatteo C., D’Andrea G., Vecchione G., Paoletti O., Cappucci F., Tiscia G.L., Buono M., Grandone E., Testa S., Margaglione M. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability // Thromb. Res. — 2016. — No. 144. — Pp. 1–5.

9. Eriksson N., Wadelius M. Prediction of warfarin dose: why, when and how? // Pharmacogenomics. — 2012. — No. 13(4). — Pp. 429–440.

10. Goldhaber S.Z., Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis // Lancet. — 2012. — No. 379(9828). — Pp. 1835–1846.

11. Gu Z.C., Ma X.W., Zheng X.Y., Shen L., Shi F.H., Li H. Left atrial appendage thrombus formation in a patient on dabigatran therapy associated with ABCB1 and CES-1 genetic defect // Front. Pharmacol. — 2018. — No. 9. — P. 491.

12. Jackson L.R. 2nd, Peterson E.D., Okeagu E., Thomas K. Review of race/ethnicity in non-vitamin K antagonist oral anticoagulants clinical trials // J. Thromb. Thrombolysis. — 2015. — V. 39, No. 2. — Pp. 222–227.

13. Mazur-Bialy A.I., Zdebska K., Wypasek E., Undas A. Repeated bleeding complications during therapy with vitamin K antagonists in a patient with the VKORC1*2A and the CYP2C9*3/*3 alleles: genetic testing to support switching to new oral anticoagulants // Thromb. Res. — 2013. — No. 131(3). — Pp. 279–280.

14. Mirzaev K.B., Sychev D.A., Ryzhikova K.A., Konova O.D., Mammaev S.N., Gafurov D.M., Shuev G.N., Grishina E.A., Sozaeva Z.A. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 enzymes and transport proteins in a Russian population and three ethnic groups of Dagestan // Genet. Test. Mol. Biomarkers. — 2017. — V. 21, No. 12. — Pp. 747–753.

15. Pare G., Eriksson N., Lehr T., Connolly S., Eikelboom J., Ezekowitz M.D., Axelsson T., Haertter S., Oldgren J., Reilly P., Siegbahn A., Syvanen A.C., Wadelius C., Wadelius M., Zimdahl-Gelling H., Yusuf S., Wallentin L. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding // Circulation. — 2013. — No. 127. — Pp. 1404–1412.

16. Rasmussen H.B., Bjerre D., Linnet K., Jürgens G., Dalhoff K., Stefansson H., Hankemeier T., Kaddurah-Daouk R., Taboureau O., Brunak S., Houmann T., Jeppesen P., Pagsberg A.K., Plessen K., Dyrborg J., Hansen P.R., Hansen P.E., Hughes T., Werge T. Individualization of treatments with drugs metabolized by CES1: combining genetics and metabolomics // Pharmacogenomics. — 2015. — V. 16, No. 6. — Pp. 649–665.

17. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S., Connolly S.J., Yusuf S., Eikelboom J.W., Ezekowitz M.D., Nehmiz G., Wang S., Wallentin L.; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of LongTerm Anticoagulation Therapy) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2014. — No. 63. — Pp. 321–328.

18. Shi J., Wang X., Nguyen J.H., Bleske B.E., Liang Y., Liu. L., Zhu H.J. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender // Biochem. Pharmacol. — 2016. — No. 119. — Pp. 76–84.

19. Stangier J., Eriksson B.I., Dahl O.E., Ahnfelt L., Nehmiz G., Stahle H., Rathgen K., Svärd R. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement // J. Clin. Pharmacol. — 2005. — No. 45. — Pp. 555–563.

20. Tang H., Quertermous T., Rodriguez B., Kardia S.L., Zhu X., Brown A., Pankow J.S., Province M.A., Hunt S.C., Boerwinkle E., Schork N.J., Risch N.J. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies // Am. J. Hum. Genet. — 2005. — V. 76, No. 2. — Pp. 268–275.

21. Yunusbayev B., Kutuev I., Khusainova R., Guseinov G., Khusnutdinova E. Genetic structure of Dagestan populations: a study of 11 Alu insertion polymorphisms // Hum. Biol. — 2006. — V. 78, No. 4. — Pp. 465–476.

22. https://www.pharmgkb.org/variant/PA166155037/overview

23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=CES1

24. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/ru

25. http://hdl.handle.net/2268/205593