Динамика биохимических и цитологических показателей крови крыс при моделировании хронической алиментарной метионин-обусловленной гомоцистеинемии

В условиях хронической нагрузки метионином (ежедневное добавление аминокислоты в пищу (0,15 г/100 г) и воду (1% р-р)) в течение 2–12 недель наблюдали динамику показателей печеночных тестов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, билирубина), воспалительных изменений в крови, липидного спектра. Установлено, что метиониновая нагрузка (МН) с 4-й недели приводит к умеренной гипергомоцистеинемии (28,9±2,65 против 8,5±0,6 мкмоль/л в контроле), повышению ферментов печени (АсАТ — в 1,73, АлАТ — 1,5 раза, р<0,05) и билирубина (на 62,25%), что указывает на сформированную гепатопатию, которая в дальнейшем (12 недель МН) усугубляется нарушением экскреторной функции печени и холестазом (увеличение щелочной фосфатазы в 1,65, билирубина — в 3,31 раза, р<0,05).

1. Каркищенко Н.Н. Классические и альтернативные модели в лекарственной токсикологии. Биомедицина. 2006;4:1–23.

2. Медведев Д.В., Звягина В.И., Фомина М.А. Способ моделирования тяжелой формы гипергомоцистеинемии у крыс. Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2014;22(4):42–46.

3. Новогродская Я.И., Кравчук Р.И., Островская О.Б., Курбат М.Н. Морфологические изменения в печени крыс при гипергомоцистеинемии. Гепатология и гастроэнтерология. 2019;3(1):93–98.

4. Пантелеев К.Э., Пазиненко К.А., Пазиненко О.А. Метионин-индуцированная токсическая гепатопатия. Университетская медицина Урала. 2020;6(1):21–22. [Panteleev K.E., Pazinenko K.A., Pazinenko O.A. Metionin-inducirovannaya toksicheskaya gepatopatiya

5. Смирнов А.В., Добронравов В.А. Невротин А.И., Хохлов С.Е., Сиповский В.Г., Барабанова В.В., Чефу С.Г., Жлоба А.А., Блашко Э.Л. Гипергомоцистеинемия усугубляет повреждения нефрона при экспериментальной хронической почечной недостаточности. Нефрология. 2005;9(4):67–74.

6. Тукмачева К.А., Сметанина М.В., Чучкова Н.Н. Сравнительная оценка действия таутомеров калия оротата на активность воспалительного процесса у крыс с гипергомоцистеинемией. Мат-лы Всеросс. науч. конф. с межд. уч. «Биология в высшей школе: актуальные вопросы науки, образования и междисциплинарной интеграции», Рязань, 2019:96–98.

7. Baeza I., Vigo L., de la Serna E., Calvo-Escalona R., Merchán-Naranjo J., Rodríguez-Latorre P., Arango C., Castro-Fornieles J. The effects of antipsychotics on weight gain, weight-related hormones and homocysteine in children and adolescents: a 1-year follow-up study. Eur. Child Adolesc. Psychiatry. 2017;26(1):35–46.

8. Całkosiński I., Majda J., Terlecki G., GostomskaPam puch K., Małolepsza-Jarmołowska K., Sobo lewska S., Całkosińska A., Kumala A., Gamian A. Dynamic Analysis of Changes of Protein Levels and Selected Biochemical Indices in Rat Serum in the Course of Experimental Pleurisy. Infl ammation. 2016;39(3):1076– 1089.

9. Chaouad B., Moudilou E.N., Ghoul A., Zerrouk F., Moulahoum A., Othmani-Mecif K., Cherifi M.E.H., Exbrayat J.M., Benazzoug Y. Hyperhomocysteinemia and myocardial remodeling in the sand rat. Psammomys obesus. Acta Histochem. 2019;121(7):823–832.

10. Cloutier S., LaFollette M.R., Gaskill B.N., Panksepp J., Newberry R.C. Tickling, a technique for inducing positive affect when handling rats. J. Vis. Exp. 2018;(135):57190.

11. Czerwonogrodzka-Senczyna A., Jerzak M., JeznachSteinhagen A., Karzel K., Boniecka I. Content of fatty acids in a diet and the homocysteine levels in wom en with fertility disorders. Neuro. Endocrinol. Lett. 2018;39(1):56–64.

12. Dayal S., Lentz S.R. Murine models of hyperhomocysteinemia and their vascular phenotypes. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008;28(9):1596–1605.

13. Denk G.U., Kleiss C.P., Wimmer R., Vennegeerts T., Reiter F.P., Schulz S., Zischka H., Rust C. Tauro-βmuricholic acid restricts bile acid-induced hepatocellular apoptosis by preserving the mitochondrial membrane potential. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012;424(4):758–764.

14. Germolec D.R., Shipkowski K.A., Frawley R.P., Evans E. Markers of infl ammation. Methods Mol. Biol. 2018;1803:57–79.

15. Han N., Chae J.W., Jeon J., Lee J., Back H.M., Song B., Kwon K.I., Kim S.K., Yun H.Y. Prediction of Methionine and Homocysteine levels in Zucker diabetic fatty (ZDF) rats as a T2DM animal model after consumption of a Methionine-rich diet. Nutr. Metab. (Lond.). 2018;15:14.

16. Hofmann M.A., Lalla E., Lu Y., Gleason M.R., Wolf B.M., Tanji N., Ferran L.J.Jr., Kohl B., Rao V., Kisiel W., Stern D.M., Schmidt A.M. Hyperhomocysteinemia enhances vascular infl ammation and accelerates atherosclerosis in a murine model. J. Clin. Invest. 2001;107:675–683.

17. Hu X., Bonde Y., Eggertsen G., Rudling M. Muricholic bile acids are potent regulators of bile acid synthesis via a positive feedback mechanism. J. Intern. Med. 2014;275(1):27–38.

18. Ju C., Reilly T. Role of immune reactions in drug-induced liver injury (DILI). Drug Metab. Rev. 2012;44(1):107–115.

19. Kim J., Kim H., Roh H., Kwon Y. Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological signifi cance. Arch. Pharm. Res. 2018;41(4):372–383.

20. Mentch S.J., Mehrmohamadi M., Huang L., Liu X., Gupta D., Mattocks D., Gómez Padilla P., Ables G., Bamman M.M., Thalacker-Mercer A.E., Nichenametla S.N., Locasale J.W. Histone methylation dynamics and gene regulation occur through the sensing of one-carbon metabolism. Cell Metab. 2015;22(5):861–873.

21. Mudd S.H., Skovby F., Levy H.L., Pettigrew K.D., Wilcken B., Pyeritz R.E., Andria G., Boers G.H., Bromberg I.L., Cerone R. The natural history of homocystinuria due to cystathionine β-synthase defi ciency. Am. J. Hum. Genet. 1985;37:1–31.

22. Seyyedin S., Nazem M.N. Histomorphometric study of the effect of methionine on small intestine parameters in rat: an applied histologic study. Folia Morphol. (Warsz). 2017. doi: 10.5603/FM.a2017.0044. PMID: 28553855.

23. Son P., Lewis L. Hyperhomocysteinemia. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publ., 2020. PMID: 32119295.

24. Thevis M., Schänzer W. Emerging drugs affecting skeletal muscle function and mitochondrial biogenesis — Potential implications for sports drug testing programs. Rapid Commun. Mass. Spectrom. 2016;30(5):635–651.

25. Troen A.M., Lutgens E., Smith D.E., Rosenberg I.H., Selhub J. The atherogenic effect of excess methionine intake. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100:15089– 15094.

26. Tujios S., Fontana R.J. Mechanisms of drug-induced liver injury: From bedside to bench. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011;8(4):202–211.

27. Vadakattu S.S., Ponday L.R., Nimmathota A., Nagalla B., Kondru D.S., Undrajavarapu P., Banavath B.R., Kommula S.R., Punjal R., Palla S. Prevalence of Nutritional Anemia and Hyperhomocysteinemia in Urban Elderly. Indian J. Clin. Biochem. 2019;34(3):330–335.

28. Woo C.W., Prathapasinghe G.A., Siow Y.L. Hyperhomocysteinemia induces liver injury in rat: Protective effect of folic acid supplementation. Biochim. Biophys. Acta. 2006;1762(7):656–665.

29. Xu H.M., Chen Y., Xu J., Zhou Q. Drug-Induced liver injury in hospitalized patients with notably elevated alanine aminotransferase. World J. Gastroenterol. 2012;18(41):5972–5978.

30. Xue J.J., Xie M., Tang J., Huang W., Zhang Q., Hou S.S. Effects of excess DL- and L-Methionine on growth performance of starter Pekin ducks. Poult. Sci. 2018;97(3):946–950.

31. Yang B., Ren X.-L., Zhang J., Yu Q. Effects of training on plasma content of nitric oxide, endothelin and NO/ET system in rats fed with high methionine diet. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2011;27(2):221–224.

32. Zaric B.L., Obradovic M., Bajic V., Haidara M.A., Jovanovic M., Isenovic E.R. Homocysteine and hyperhomocysteinaemia. Curr. Med. Chem. 2019;26(16):2948–2961.