Применение аллостерического агониста рецептора лютеинизирующего гормона для снижения эффективной дозы гонадотропина при лечении андрогенной недостаточности крыс с диабетом типа 1

При диабете 1-го типа синтез тестостерона в семенниках нарушается, что ведёт к андрогенной недостаточности. Длительное использование высоких доз гонадотропинов для её коррекции снижает чувствительность рецепторов лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина человека (ЛГ/ХГЧ) в клетках Лейдига к эндогенным гонадотропинам. Целью работы было изучить влияние трёхдневной обработки самцов крыс Wistar со стрептозотоциновым диабетом 1-го типа с помощью аллостерического агониста рецептора ЛГ/ХГЧ 5-амино-N-трет-бутил-2-(метилсульфанил)-4-(3-(никотинамидо)фенил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (ТП03, 15 мг/кг/сут.) на стероидогенные эффекты ХГЧ, используемого в низкой дозе (10 МЕ/крысу, однократно, подкожно). Предобработка диабетических крыс с помощью ТП03 усиливала стимулирующий эффект ХГЧ на уровень тестостерона, слабо влияя на его эффекты на экспрессию генов стероидогенных белков (Star, Cyp11a1, Cyp17a1) и рецептора ЛГ/ХГЧ (Lhr). Таким образом, при диабете 1-го типа ТП03 повышает стероидогенный эффект низких доз ХГЧ, но не меняет его эффект на экспрессию генов рецептора ЛГ/ХГЧ и ферментов стероидогенеза в семенниках.

1. Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar'in D.V., Stepochkina A.M., Shpakov A.O. A low molecular weight agonist of the luteinizing hormone receptor stimulates adenylyl cyclase in the testicular membranes and steroidogenesis in the testes of rats with type 1 diabetes. Biochemistry (Mosc). Suppl. Ser. A: Membr. Cell Biol. 2019;13(4):301-309. DOI: 10.1134/S1990747819040032.

2. Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Gureev M.A., Dar'in D.V., Sorokoumov V.N., Romanova I.V., Morina I.Y., Stepochkina A.M., Shpakov A.O. Comparative study of the steroidogenic effects of human chorionic gonadotropin and thieno[2,3-D]pyrim-idine-based allosteric agonist of luteinizing hormone receptor in young adult, aging and diabetic male rats. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(20):7493. DOI: 10.3390/ijms21207493.

3. Derkach K.V., Dar'in D.V., Bakhtyukov A.A., Lobanov P.S., Shpakov A.O. In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor. Biochemistry (Mosc). Suppl. Ser. A: Membr. Cell Biol. 2016;10(4):294-300. DOI: 10.1134/S1990747816030132.

4. Maresch C.C., Stute D.C., Alves M.G., Oliveira P.F., de Kretser D.M., Linn T. Diabetes-induced hyperglycemia impairs male reproductive function: A systematic review. Hum. Reprod. Update. 2018;24(1):86-105. DOI: 10.1093/humupd/dmx033.

5. Rato L., Alves M.G., Duarte A.I., Santos M.S., Moreira P.I., Cavaco J.E., Oliveira P.F. Testosterone deficiency induced by progressive stages of diabetes mellitus impairs glucose metabolism and favors glycogenesis in mature rat Sertoli cells. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2015;66:1-10. DOI: 10.1016/j.biocel.2015.07.001.

6. van Koppen C.J., Zaman G.J., Timmers C.M., Kelder J., Mosselman S., van de Lagemaat R., Smit M.J., Hanssen R.G. A signaling-selective, nanomolar potent allosteric low molecular weight agonist for the human luteinizing hormone receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2008; 378(5):503-514. DOI: 10.1007/s00210-008-0318-3.

7. Veldhuis J.D., Liu P.Y., Takahashi P.Y., Keenan D.M. Dynamic testosterone responses to near-physiological LH pulses are determined by the time pattern of prior intravenous LH infusion. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012;303:720-728. DOI: 10.1152/ajpendo.00200.2012.

8. Wagner I.V., Kloting N., Savchuk I., Eifler L., Kulle A., Kralisch-Jacklein S., Dotsch J., Hiort O., Svechnikov K., Soder O. Diabetes type 1 negatively influences Leydig cell function in rats, which is partially reversible by insulin treatment. Endocrinology. 2021;162(4):bqab017. DOI: 10.1210/endocr/bqab017.