Результаты клинического исследования III фазы: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах исследование эффективности и безопасности лекарственного препарата Дирекорд у пациентов с ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде

Дирекорд — оригинальный препарат, содержащий действующее вещество дихолинсукцинат, улучшающее чувствительность инсулиновых рецепторов в нейронах к инсулину. Целью работы была оценка эффективности и безопасности препарата у пациентов с ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде. 160 пациентов после первого ишемического инсульта в каротидной системе, подтвержденного компьютерной или магнитно-резонансной томографией, с давностью инсульта от 3 недель до 2 мес., средний возраст 63,2±8,4 года, рандомизировали в две терапевтические группы. В первой группе (n=80) пациентам вводили внутримышечно Дирекорд  в дозе 600 мг/сут,    а во второй (n=80) — плацебо в течение двух недель. Ответом на терапию считалось улучшение неврологического статуса, функционального состояния и когнитивных функций пациентов: как минимум двукратное снижение общего счета по шкале NIHSS, общий счет по шкале Бартел ≥ 95, общий счет по шкале MoCA ≥ 26. Анализ первичной конечной точки исследования с помощью точного критерия Фишера показал, что Дирекорд статистически значимо превосходит плацебо (p=0,017) по числу пациентов, ответивших на терапию, — 23,7 и 8,7% пациентов в группах соответственно. Анализ вторичных точек исcледования выявил статистически значимое превосходство исследуемого препарата перед плацебо в снижении неврологического дефицита по шкале NIHSS (p=0,004), снижении показателей нарушения жизнедеятельности по шкале Рэнкина (p=0,0357), а также по шкалам общего клинического впечатления CGI-I (p<0,001) и PGI-I (p<0,001). Дирекорд имеет хороший профиль безопасности — статистически значимых различий с плацебо не было выявлено ни по одному из показателей безопасности, включая число нежелательных явлений, показатели жизнедеятельности, лабораторные показатели и ЭКГ. В целом Дирекорд статистически значимо превосходит плацебо по эффективности в качестве средства для восстановления функций и повседневной активности после перенесенного ишемического инсульта.

1. Åberg D., Åberg N.D., Jood K., Holmegaard L., Redfors P., Blomstrand C., Isgaard J., Jern C., Svensson J. Homeostasis model assessment of insulin resistance and outcome of ischemic stroke in non-diabetic patients — a prospective observational study. BMC Neurol. 2019;19(1):177. DOI: 10.1186/s12883-019-1406-3.

2. Ago T., Matsuo R., Hata J., Wakisaka Y., Kuroda J., Kitazono T., Kamouchi M. Insulin resistance and clinical outcomes after acute ischemic stroke. Neurology. 2018;90(17):1470–e1477. DOI: 10.1212/WNL.0000000000005358.

3. Jing J., Pan Y., Zhao X., Zheng H., Jia Q., Mi D., Chen W., Li H., Liu L., Wang C., He Y., Wang D., Wang Y., Wang Y. Insulin Resistance and Prognosis of Nondiabetic Patients with Ischemic Stroke: The ACROSS-China Study (Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke Across China). Stroke. 2017;48(4):887–893. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015613.

4. Joy M.T., Carmichael S.T. Encouraging an excitable brain state: mechanisms of brain repair in stroke. Nat. Rev. Neurosci. 2021;22(1):38–53. DOI: 10.1038/s41583-020-00396-7.

5. Kernan W.N., Viscoli C.M., Furie K.L., Young L.H., Inzucchi S.E., Gorman M., Guarino P.D., Lovejoy A.M., Peduzzi P.N., Conwit R., Brass L.M., Schwartz G.G., Adams H.P. Jr, Berger L., Carolei A., Clark W., Coull B., Ford G.A., Kleindorfer D., O'Leary J.R., Parsons M.W., Ringleb P., Sen S., Spence J.D., Tanne D., Wang D., Winder T.R.; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N. Engl. J. Med. 2016;374(14):1321– 1331. DOI: 10.1056/NEJMoa1506930.

6. Lee M., Saver J.L., Liao H.W., Lin C.H., Ovbiagele B. PioglitazoneforSecondaryStrokePrevention:ASystematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2017;48(2):388–393. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.013977.

7. Li S., Yin C., Zhao W., Zhu H., Xu D., Xu Q., Jiao Y., Wang X., Qiao H. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the poor functional outcomes in nondiabetic patients with ischemic stroke. Biosci. Rep. 2018;38(3):BSR20180330. DOI: 10.1042/BSR20180330.

8. Pomytkin I., Costa-Nunes J.P., Kasatkin V., Veniaminova E., Demchenko A., Lyundup A., Lesch K.P., Ponomarev E.D., Strekalova T. Insulin receptor in the brain: Mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CNS Neurosci. Ther. 2018;24(9):763–774. DOI: 10.1111/cns.12866.

9. Pomytkin I., Krasil'nikova I., Bakaeva Z., Surin A., Pinelis V. Excitotoxic glutamate causes neuronal insulin resistance by inhibiting insulin receptor/Akt/mTOR pathway. Mol. Brain. 2019;12(1):112. DOI: 10.1186/s13041-019-0533-5.

10. Qin C., Yang S., Chu Y.H., Zhang H., Pang X.W., Chen L., Zhou L.Q., Chen M., Tian D.S., Wang W. Signaling pathways involved in ischemic stroke: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct. Target Ther. 2022;7(1):215. DOI: 10.1038/s41392-022-01064-1.

11. Spence J.D., Viscoli C.M., Inzucchi S.E., Dearborn-Tomazos J., Ford G.A., Gorman M., Furie K.L., Lovejoy A.M., Young L.H., Kernan W.N.; IRIS Investigators. Pioglitazone Therapy in Patients With Stroke and Prediabetes: A Post Hoc Analysis of the IRIS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2019;76(5):526– 535. DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.0079.

12. Storozheva Z.I., Proshin A.T., Sherstnev V.V., Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Semenova N.A., Zakharova E.I., Pomytkin I.A. Dicholine salt of succinic acid, a neuronal insulin sensitizer, ameliorates cognitive deficits in rodent models of normal aging, chronic cerebral hypoperfusion, and beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia. BMC Pharmacol. 2008;8:1. DOI: 10.1186/1471-2210-8-1.

13. Storozhevykh T.P., Senilova Y.E., Persiyantseva N.A., Pinelis V.G., Pomytkin I.A. Mitochondrial respiratory chain is involved in insulin-stimulated hydrogen peroxide production and plays an integral role in insulin receptor autophosphorylation in neurons. BMC Neurosci. 2007;8:84. DOI: 10.1186/1471-2202-8-84.

14. Westphal L.P., Widmer R., Held U., Steigmiller K., Hametner C., Ringleb P., Curtze S., Martinez-Majander N., Tiainen M., Nolte C.H., Scheitz J.F., Erdur H., Polymeris A.A., Traenka C., Eskandari A., Michel P., Heldner M.R., Arnold M., Zini A., Vandelli L., Coutinho J.M., Groot A.E., Padjen V., Jovanovic D.R., Bejot Y., Brenière C., Turc G., Seners P., Pezzini A., Magoni M., Leys D., Gilliot S., Scherrer M.J., Kägi G., Luft A.R., Gensicke H., Nederkoorn P., Tatlisumak T., Engelter S.T., Wegener S.; Thrombolysis in Ischemic Stroke Patients (TRISP) Study Group. Association of prestroke metformin use, stroke severity, and thrombolysis outcome. Neurology. 2020;95(4):e362–e373. DOI: 10.1212/WNL.0000000000009951.