Эпигенетические механизмы противовоспалительного действия опиоидного пептида Лейтрагин: роль сиртуина 1

Сиртуин 1 (SIRT1) — гистоновая деацетилаза III класса, играющая ключевую роль в разрешении воспаления через известные эпигенетические механизмы, включающие деацетилирование гистонов и ядерного фактора κB (NF-κB). Деацетилирование снижает транскрипционную активность NF-κB и связанную с этим продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1β (IL-1β), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин 6 (IL-6). В настоящей работе впервые показано, что биомоделирование острого воспаления лёгких однократным введением липополисахарида (LPS) вызывает синхронные осцилляции уровней мРНК цитокинов IL-1β, TNF-α, IL-6 и деацетилазы SIRT1 в лёгких, причём максимальные амплитуды осцилляций мРНК цитокинов наблюдаются в интервале от 1,5 до 5 ч, тогда как высокие уровни мРНК SIRT1 наблюдаются до 24 ч, когда осцилляции мРНК цитокинов уже затухают, что согласуется с гипотезой о роли SIRT1 как факторе, действующем в фазе разрешения воспаления. В работе показано, что механизм противовоспалительного действия ингаляционного гексапептида Лейтрагин, агониста δ-опиоидных рецепторов, связан с его способностью повышать экспрессию мРНК SIRT1 и снижать амплитуды осцилляций мРНК IL-1β, TNF-α и IL-6 в лёгких, что в целом ведёт к разрешению воспаления в условиях биомоделирования острого воспаления лёгких.

1. Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Петрова Н.В., Нестеров М.С., Агельдинов Р.А., Зотова Л.В., Колоскова Е.М., Слободенюк В.В., Скворцова В.И. Лейтрагин подавляет экспрессию цитокинов, включая интерлейкин-6, в модели «цитокинового шторма» у мышей линии C57BL/6Y с индуцированным острым респираторным дистресссиндромом. Биомедицина. 2020;16(4):34–43. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-34-43

2. Помыткин И.А., Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В., Нестеров М.С., Петрова Н.В. Модель фатального острого поражения лёгких и острого респираторного дистресс-синдрома. Биомедицина. 2020;16(4):24–33. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-24-33

3. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях. Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М.: Профиль-2С, 2010.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012.

5. Cao Y., Lopatkin A., You L. Elements of biological oscillations in time and space. Nat. Struct. Mol. Biol. 2016;23(12):1030–1034. DOI: 10.1038/nsmb.3320

6. Chen L.F., Mu Y., Greene W.C. Acetylation of RelA at discrete sites regulates distinct nuclear functions of NF-kappaB. EMBO J. 2002;21(23):6539–6548. DOI: 10.1093/emboj/cdf660

7. Chen R., Dioum E.M., Hogg R.T., Gerard R.D., Garcia J.A. Hypoxia increases sirtuin 1 expression in a hypoxia-inducible factor-dependent manner. J. Biol. Chem. 2011;286(16):13869–13878. DOI: 10.1074/jbc.M110.175414

8. D’Alessio F.R. Mouse models of acute lung injury and ARDS. Methods Mol. Biol. 2018;1809:341–350. DOI: 10.1007/978-1-4939-8570-8_22

9. Ferreira-Coimbra J., Sarda C., Rello J. Burden of community-acquired pneumonia and unmet clinical needs. Adv. Ther. 2020;37(4):1302–1318. DOI: 10.1007/s12325-020-01248-7

10. Karkischenko V.N., Skvortsova V.I., Gasanov M.T., Fokin Y.V., Nesterov M.S., Petrova N.V., Alimkina O.V., Pomytkin I.A. Inhaled [D-Ala2]-dynorphin 1–6 prevents hyperacetylation and release of high mobility group box 1 in a mouse model of acute lung injury. J. Immunol Res. 2021;2021:4414544. DOI: 10.1155/2021/4414544

11. Katto J., Engel N., Abbas W., Herbein G., Mahlknecht U. Transcription factor NFκB regulates the expression of the histone deacetylase SIRT1. Clin. Epigenetics. 2013;5(1):11. DOI: 10.1186/1868-7083-5-11

12. Kauppinen A., Suuronen T., Ojala J., Kaarniranta K., Salminen A. Antagonistic crosstalk between NF-κB and SIRT1 in the regulation of inflammation and metabolic disorders. Cell Signal. 2013;25(10):1939–1948. DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.06.007

13. Kiernan R., Brès V., Ng R.W., Coudart M.P., El Messaoudi S., Sardet C., Jin D.Y., Emiliani S., Benkirane M. Post-activation turn-off of NF-kappa B-dependent transcription is regulated by acetylation of p65. J. Biol. Chem. 2003;278(4):2758–2766. DOI: 10.1074/jbc.M209572200

14. Lim J.H., Lee Y.M., Chun Y.S., Chen J., Kim J.E., Park J.W. Sirtuin 1 modulates cellular responses to hypoxia by deacetylating hypoxia-inducible factor 1alpha. Mol. Cell. 2010;38(6):864–878. DOI: 10.1016/j.molcel.2010.05.023

15. Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.C. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct. Target Ther. 2017;2:17023. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.23

16. Liu X., Wang N., Zhu Y., Yang Y., Chen X., Fan S., Chen Q., Zhou H., Zheng J. Inhibition of extracellular calcium influx results in enhanced IL-12 production in LPS-treated murine macrophages by downregulation of the CaMKKβ-AMPK-SIRT1 signaling pathway. Mediators Inflamm. 2016;2016:6152713. DOI: 10.1155/2016/6152713

17. Rubenfeld G.D., Caldwell E., Peabody E., Weaver J., Martin D.P., Neff M., Stern E.J., Hudson L.D. Incidence and outcomes of acute lung injury. N. Engl. J. Med. 2005;353(16):1685–1693. DOI: 10.1056/NEJMoa050333

18. Shimazu R., Akashi S., Ogata H., Nagai Y., Fukudome K., Miyake K., Kimoto M. MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4. J. Exp. Med. 1999;189(11):1777–1782. DOI: 10.1084/jem.189.11.1777

19. Voelter-Mahlknecht S., Mahlknecht U. Cloning, chromosomal characterization and mapping of the NADdependent histone deacetylases gene sirtuin 1. Int. J. Mol. Med. 2006;17(1):59–67. DOI: 10.3892/ijmm.17.1.59

20. Wang C., Chen L., Hou X., Li Z., Kabra N., Ma Y., Nemoto S., Finkel T., Gu W., Cress W.D., Chen J. Interactions between E2f1 and Sirt1 regulate apoptotic response to DNA damage. Nat. Cell Biol. 2006;8(9):1025–1031. DOI: 10.1038/ncb1468

21. Wu Q.J., Zhang T.N., Chen H.H., Yu X.F., Lv J.L., Liu Y.Y., Liu Y.S., Zheng G., Zhao J.Q., Wei Y.F., Guo J.Y., Liu F.H., Chang Q., Zhang Y.X., Liu C.G., Zhao Y.H. The sirtuin family in health and disease. Signal Transduct. Target Ther. 2022;7(1):402. DOI: 10.1038/s41392-022-01257-8

22. Yang Y., Liu Y., Wang Y., Chao Y., Zhang J., Jia Y., Tie J., Hu D. Regulation of SIRT1 and its roles in inflammation. Front. Immunol. 2022;13:831168. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831168

23. Yeung F., Hoberg J.E., Ramsey C.S., Keller M.D., Jones D.R., Frye R.A., Mayo M.W. Modulation of NFkappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO J. 2004;23(12):2369–2380. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600244

24. Yuan J., Minter-Dykhouse K., Lou Z. A C-Myc-Sirt1 feedback loop regulates cell growth and transformation. J. Cell Biol. 2009;185(2):203–211. DOI: 10.1083/jcb.200809167

25. Zhang H.N., Li L., Gao P., Chen H.Z., Zhang R., Wei Y.S., Liu D.P., Liang C.C. Involvement of the p65/RelA subunit of NF-kappaB in TNFalpha-induced SIRT1 expression in vascular smooth muscle cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010;397(3):569–575. DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.05.160

26. Zhang Z., Lowry S.F., Guarente L., Haimovich B. Roles of SIRT1 in the acute and restorative phases following induction of inflammation. J. Biol. Chem. 2010;285 (53):41391–41401. DOI: 10.1074/jbc.M110.174482

27. Zhou Y., Zhang F., Ding J. As a modulator, multitasking roles of SIRT1 in respiratory diseases. Immune Netw. 2022;22(3):e21. DOI: 10.4110/in.2022.22.e21