Разработка клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и изучение его противоопухолевой активности

Цель работы: разработать и исследовать противоопухолевое действие клатратного комплекса производного роданина (ПР) соединения 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином. По физико-химическим и биофармацевтическим свойствам клатратный комплекс ПР с β-циклодекстрином с соотношением масс 1:5 и средним размером частиц 40,5 нм является фармакологически активным перспективным препаратом. Показано, что разрабатываемый клатратный комплекс ПР с β-циклодекстрином обладает выраженным антипролиферативным и антиметастатическим действием в отношении опухолей эпидермоидной карциномы лёгкого Льюис. ПР в составе клатратного комплекса с β-циклодекстрином обеспечивает эффективное торможение роста опухоли и метастатического процесса, увеличение средней продолжительности жизни животных, снижение количества метастазов в лёгких, подавление жизнеспособности клеток в МТТ-тесте. Результаты исследований позволяют рекомендовать дальнейшие исследования ПР в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином в качестве средства для лечения онкологических заболеваний, вызванных гиперэкспрессией GSK-3β, и возможностей его применения как самостоятельного средства, так и в комбинированной терапии с другими противоопухолевыми средствами. Обоснованием для практического применения клатратного комплекса ПР с β-циклодекстрином в качестве противоопухолевого средства является его физиологическая безопасность.

1. Еримбетов К.Т., Земляной Р.А., Обвинцева О.В., Пьянкова Е.В., Михайлов В.В. Сигнальные механизмы как факторы физиологической регуляции: роданины и мишени киназы гликогенсинтазы 3β. Проблемы биологии продуктивных животных. 2021;1:41–54. DOI: 10.25687/1996-6733.prodanimbiol.2021.1.41-54

2. Земляной Р.А., Еримбетов К.Т., Федорова А.В., Гончарова А.Я., Бондаренко Е.В. Разработка активного клатрата 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и изучение его биодоступности. Международный вестник ветеринарии. 2020;3:58–64. DOI: 10.17238/issn2072-2419.2020.3.58

3. Beurel E., Grieco S.F., Jope R.S. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): Regulation, actions, and diseases. Pharmacol. Ther. 2015;148:114–131. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.11.016

4. He R., Du S., Lei T., Xie X., Wang Y. Glycogen synthase kinase 3β in tumorigenesis and oncotherapy (Review). Oncol. Rep. 2020;44(6):2373–2385. DOI: 10.3892/or.2020.7817

5. Hoffmeister L., Diekmann M., Brand K., Huber R. GSK3: A kinase balancing promotion and resolution of inflammation. Cells. 2020;9(4):820. DOI: 10.3390/cells9040820

6. Lin J., Song T., Li C., Mao W. GSK-3β in DNA repair, apoptosis, and resistance of chemotherapy, radiotherapy of cancer. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2020;1867(5):118659. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118659

7. Martinez A., Alonso M., Castro A., Dorronsoro I., Gelpí J.L., Luque F.J., Pérez C., Moreno F.J. SAR and 3D-QSAR Studies on thiadiazolidinone derivatives: Exploration of structural requirements for glycogen synthase kinase 3 inhibitors. J. Med. Chem. 2005;48(23):7103–7112. DOI: 10.1021/jm040895g

8. McCubrey J.A., Cocco L. GSK-3 signaling in health. Adv. Biol. Regul. 2017;65:1-4. DOI: 10.1016/j.jbior.2017.06.004.

9. Patel P., Woodgett J.R. Glycogen synthase kinase 3: A kinase for all pathways? Curr. Top Dev. Biol. 2017;123:277–302. DOI: 10.1016/bs.ctdb.2016.11.011

10. Pecoraro C., Faggion B., Balboni B., Carbone D., Peters G.J., Diana P., Assaraf Y.G., Giovannetti E. GSK3β as a novel promising target to overcome chemoresistance in pancreatic cancer. Drug Resist. Updat. 2021;58:100779. DOI: 10.1016/j.drup.2021.100779

11. Uehara M., Domoto T., Takenaka S., Takeuchi O., Shimasaki T., Miyashita T., Minamoto T. Glycogen synthase kinase 3β: The nexus of chemoresistance, invasive capacity, and cancer stemness in pancreatic cancer. Cancer Drug Resist. 2024;7:4. DOI: 10.20517/cdr.2023.84

12. Wei J., Wang J., Zhang J., Yang J., Wang G., Wang Y. Development of inhibitors targeting glycogen synthase kinase-3β for human diseases: Strategies to improve selectivity. Eur. J. Med. Chem. 2022;236:114301. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114301