Модель гестационного сахарного диабета и ее фармакологическая валидация

В предшествующих исследованиях было показано, что сочетанное воздействие кратковременной пищевой нагрузки и внутрибрюшинного введения неионогенного сурфактанта тилоксапола во второй половине беременности крыс приводит к нарушению толерантности к глюкозе при ее нормальном уровне натощак или умеренном повышении в крови, что можно расценить как состояние, соответствующее гестационному сахарному диабету (ГСД), при котором возникают повреждения ДНК в клетках эмбрионов и нарушения пре- и постнатального развития потомства крыс. Предполагаемая биомодель ГСД требовала фармакологической верификации, которая была выполнена с использованием гипогликемических препаратов метформина и глимепирида. Препараты вводили с первого дня беременности перорально в 1% растворе крахмала. Оценивали способность каждого из них снижать или устранять нарушение толерантности к глюкозе и/или умеренную гипергликемию, отклонения в развитии потомства, повреждения ДНК в эмбриональных тканях, изменения мышечного тонуса и формирования безусловных рефлексов в неонатальном периоде, а также поведение взрослого потомства в тестах «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Распознавание нового объекта», «Открытое поле» и других. Метформин в дозе 250 мг/кг проявил слабовыраженную способность снижать нарушение толерантности к глюкозе у беременных крыс и уменьшать уровни повреждений ДНК в эмбриональных клетках и был практически неактивен в других тестах. Глимепирид в дозе 4 мг/кг эффективно устранял нарушение углеводного обмена у беременных крыс, снижал поврежденность ДНК в клетках печени и мозга плодов, повышал выживаемость потомства и корректировал поведенческие отклонения у потомства. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о пригодности рассматриваемой экспериментальной модели для поиска средств фармакологической коррекции ГСД и его осложнений у потомства.

1. Арзамазцев Е.В., Березовская И.В., Верстакова О.Л., Гуськова Т.А., Дурнев А.Д., Иванова А.С., Крепкова Л.В., Сорокина А.В. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012:13–24.

2. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Добрынина И.Ю., Конченкова Е.Н. Современный взгляд на проблему лечения гестационного сахарного диабета. Вестник СурГУ. Медицина. 2020;1(43):49–58.

3. ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Межгосударственный стандарт. М.: Стандартинформ, 2019. [GOST 33044- 2014 «Printsipy nadlezhashchei laboratornoi praktiki»

4. ГОСТ 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур» (Переиздание). Межгосударственный стандарт. М.: Стандартинформ, 2019.

5. Дурнев А.Д., Меркулов В.А., Жанатаев А.К., Никитина В.А., Воронина Е.С., Середенин С.Б. Методические рекомендации по оценке ДНК-повреждений методом щелочного гель-электрофореза отдельных клеток в фармакологических исследованиях. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012:115–128.

6. Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева А.М., Немова Е.П., Соломина А.С., Шредер О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. Методические указания по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012:80–93.

7. Ерёмина Н.В., Жанатаев А.К., Лисицын А.А., Дурнев А.Д. Генотоксические маркеры у больных сахарным диабетом (обзор литературы). Экологическая генетика. 2021;19(2):143–168.

8. Качалов К.С., Соломина А.С., Родина А.В. Репродуктивные нарушения у матерей и потомства крыс при моделировании гестационного диабета высококалорийной диетой в сочетании с тилоксаполом. Биомедицина. 2024;20(3E):191–196. DOI: 10.33647/2713-0428-20-3E-191-196.

9. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 81 «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств».

10. Сокова Е.А., Бунятян Н.Д., Мазеркина И.А., Демидова О.А., Александрова Т.В. Клинические исследования лекарственных средств у беременных: отношение ожидаемой пользы к возможному риску? Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015;(4):26–31. [Sokova E.A., Bunyatyan N.D., Mazerkina I.A., Demidova O.A., Aleksandrova T.V. Klinicheskie issledovaniya lekarstvennykh sredstv u beremennykh: otnoshenie ozhidaemoi pol'zy k vozmozhnomu risku?

11. Соломина А.С., Шредер Е.Д., Колик Л.Г., Дурнев А.Д. Исследование влияния фабомотизола на поведенческие нарушения у потомства крыс, подвергнутых действию табачного дыма и этанола. Фармакокинетика и Фармакодинамика.2018;(2):3-11. DOI: 10.24411/2587-7836-2018-10008.

12. Спасов А.А., Воронкова М.П., Снигур Г.Л., Тибирькова Е.В., Проскурина И.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению пероральных лекарственных средств для лечения сахарного диабета. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012:672– 686.

13. Affres H., Senat M.V., Letourneau A., Deruelle P., Coustols-Valat M., Bouchghoul H., Bouyer J. Glyburide therapy for gestational diabetes: Glycaemic control, maternal hypoglycaemia, and treatment failure. Diabetes & Metabolism. 2021;47(4):101210. DOI: 10.1016/j.diabet.2020.11.002.

14. Alves J.M., Smith A., Chow T., Negriff S., Carter S., Xiang A.H., Page K.A. Prenatal exposure to gestational diabetes mellitus is associated with mental health outcomes and physical activity has a modifying role. Res Sq. 2023;rs.3:rs-3290222. DOI: 10.21203/rs.3.rs-3290222/v1.

15. Chen S., Zhao S., Dalman C., Karlsson H., Gardner R. Association of maternal diabetes with neurodevelopmental disorders: autism spectrum disorders, attention-deficit/hyperactivity disorder and intellectual disability. International Journal of Epidemiology. 2021;50(2):459–474. DOI: 10.1093/ije/dyaa212.

16. De Sousa J.A., Pereira P., da Costa Allgayer M., Marroni N.P., Ferraz A.D.B.F., Picada J.N. Evaluation of DNA damage in Wistar rat tissues with hyperlipidemia induced by tyloxapol. Exp. Mol. Pathol. 2017;103(1):51– 55. DOI: 10.1016/j.yexmp.2017.06.009.

17. Drummond R.F., Seif K.E., Reece E.A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist use in pregnancy: a review. Am. J. Obstet. Gynecol. 2025;232(1):17–25. DOI: 10.1016/j.ajog.2024.08.024.

18. Esubi J.U., Olojede S.O., Lawal S.K., Medubi L.J., Adekoya A.J., Dauda F.F., Olusegun A.P., Osinubi A.A. Comparative studies on safety of glimepiride and glipizide on renal microarchitecture and oxidative stress markers of pregnant streptozotocin-induced diabetic wistar rats. J. Pharm. Pharmacol. Res. 2019;3(1):003– 018. DOI: 10.26502/jppr.0016.

19. Gerede A., Domali E., Chatzakis C., Margioula-Siarkou C., Petousis S., Stavros S., Nikolettos K., Gouveri E., Sotiriou S., Tsikouras P., Dinas K., Nikolettos N., Papanas N., Goulis D.G., Sotiriadis A. (Metformin for Treating Gestational Diabetes: What Have We Learned During the Last Two Decades? A Systematic Review. Life. 2025;15(1):130. DOI: 10.3390/life15010130.

20. Guo L., Ma J., Tang J., Hu D., Zhang W., Zhao X. Comparative efficacy and safety of metformin, glyburide, and insulin in treating gestational diabetes mellitus: a meta-analysis. J. Diabetes Res. 2019;2019:9804708. DOI: 10.1155/2019/9804708.

21. Perea V., Urquizu X., Valverde M., Macias M., Carmona A., Esteve E., Escribano G., Pons N., Gimenez O., Girones T., Simo-Servat1 A., Domenech A., Alonso-Carril1 N., Quiros C., Amor A.J., Lopez E., Barahona M.J. Influence of maternal diabetes on the risk of neurodevelopmental disorders in offspring in the prenatal and postnatal periods. Diabetes Metab. J. 2022;46(6):912–922. DOI: 10.4093/dmj.2021.0340.

22. Sacks K.N., Friger M., Shoham-Vardi I., Abokaf H., Spiegel E., Sergienko R., Landau D., Sheiner E. Prenatal exposure to gestational diabetes mellitus as an independent risk factor for long-term neuropsychiatric morbidity of the offspring. Am. J. Ob-stet Gynecol. 2016;215(3):380.e1. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.03.030.

23. Tripathi R., Tyagi S., Goel V. Metformin in gestational diabetes mellitus. Indian J. Med. Res. 2017;145(5):588– 591. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR_1572_16.

24. Zeng Y.C., Li M.J., Chen Y., Jiang L., Wang S.M., Mo X.L., Li B.Y. The use of glyburide in the management of gestational diabetes mellitus: a meta-analysis. Advances in medical sciences. 2014;59(1):95–101. DOI: 10.1016/j.advms.2014.03.001.

25. https://idf.org/about-diabetes/gestational-diabetes/