Анализ моделей комплексов мономерной и протофибриллярной форм β-амилоидного пептида с новым представителем класса азотсодержащих гетероциклов

Ключевым фактором прогрессирования болезни Альцгеймера (БА) является накопление бета-амилоидного пептида (Aβ) в мозге с последующим образованием фибрилл. Ингибирование фибриллообразования на ранних стадиях является одной из стратегий лечения БА. На сегодняшний день накоплено много исследовательских данных, свидетельствующих о способности азотсодержащих гетероциклов с разного рода заместителями напрямую связываться c Aβ и ингибировать его олигомеризацию. В нашей работе рассмотрен новый представитель данного класса веществ, производное пиридо-1,3,5триазина (AAD82), построены модели комплексов ADD82 с мономерной и протофибриллярной формами Aβ, а также проведен анализ корреляции набора аминокислотных остатков, участвующих в формировании комплекса, с полной энергией его образования.

1. Bulic B., Pickhardt M., Mandelkow E.M., Mandelkow E. Tau protein and tau aggregation inhibitors. Neuropharmacology. 2010;59(4–5):276–289. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.016.

2. Hernández-Rodríguez M., Correa-Basurto J., NicolásVázquez M.I., Miranda-Ruvalcaba R., Benítez-Cardoza C.G., Reséndiz-Albor A.A., Méndez-Méndez J.V., Rosales-Hernández M.C. Virtual and In Vitro Screens Reveal a Potential Pharmacophore that Avoids the Fibrillization of Aβ1-42. PLoS One. 2015;10(7):e0130263. DOI: 10.1371/journal.pone.0130263.

3. Kumari S., Maddeboina K., Bachu R.D., Boddu S.H.S., Trippier P.C., Tiwari A.K. Pivotal role of nitrogen heterocycles in Alzheimer's disease drug discovery. Drug Discov. Today. 2022;27(10):103322. DOI: 10.1016/j.drudis.2022.07.007.

4. Landau M., Sawaya M.R., Faull K.F., Laganowsky A., Jiang L., Sievers S.A., Liu J., Barrio J.R., Eisenberg D. Towards a pharmacophore for amyloid. PLoS Biol. 2011;9(6):e1001080. DOI: 10.1371/journal.pbio.1001080.

5. Pandolfi F., De Vita D., Bortolami M., Coluccia A., Di Santo R., Costi R., Andrisano V., Alabiso F., Bergamini C., Fato R., Bartolini M., Scipione L. New pyridine derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase and amyloid aggregation. Eur. J. Med. Chem. 2017;141:197–210. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.09.022.

6. Porat Y., Abramowitz A., Gazit E. Inhibition of amyloid fibril formation by polyphenols: structural similarity and aromatic interactions as a common inhibition mechanism. Chem. Biol. Drug Des. 2006;67(1):27–37. DOI: 10.1111/j.1747-0285.2005.00318.x.

7. Rabal O., Sánchez-Arias J.A., Cuadrado-Tejedor M., de Miguel I., Pérez-González M., García-Barroso C., Ugarte A., Estella-Hermoso de Mendoza A., Sáez E., Espelosin M., Ursua S., Haizhong T., Wei W., Musheng X., Garcia-Osta A., Oyarzabal J. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of First-in-Class Dual Acting Histone Deacetylases (HDACs) and Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease. J. Med. Chem. 2016;59(19):8967–9004. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00908.

8. Zhu Z., Yang T., Zhang L., Liu L., Yin E., Zhang C., Guo Z., Xu C., Wang X. Inhibiting Aβ toxicity in Alzheimer's disease by a pyridine amine derivative. Eur. J. Med. Chem. 2019;168:330–339. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.02.052.