Эффекты гептапептида [D-Ala²]-динорфин(1-7)амида на транскрипцию сиртуинов в условиях острого воспаления в легких у мышей C57BL/6Y

[D-Ala²]-динорфин(1-7)амид — синтетический опиоидный гептапептид H-YdAGFLRR-NH₂, структурный аналог природного динорфина(1-7), обладающего высокой противовоспалительной активностью в пикомолярном интервале концентраций, но низкой стабильностью и коротким временем жизни в биологических средах. Сиртуины — НАД-зависимые гистоновые деацетилазы III класса, представленные у млекопитающих семью изоформами, отличающимися субстратной селективностью и внутриклеточной локализацией. Ядерные сиртуины 1 (SIRT1) и 6 (SIRT6) играют ключевую роль в разрешении воспаления, деацетилируя компоненты провоспалительных сигнальных путей. Цель настоящей работы заключалась в изучении эффектов ингаляционного гептапептида [D-Ala²]-динорфин(1-7)амида на транскрипцию всех семи изоформ сиртуина в легких мышей C57BL/6Y в условиях моделирования острого воспаления легких и ОРДС. В работе впервые показано, что ингаляционное введение указанного гептапептида статистически значимо повышает как транскрипцию мажорных сиртуинов SIRT1 и SIRT6, так и минорных сиртуинов SIRT2, SIRT5, SIRT7 в легких в условиях воспаления. Таким образом, настоящая работа уточняет механизм противовоспалительного действия [D-Ala²]-динорфин(1-7)амида, который заключается преимущественно в повышении транскрипции ядерных SIRT1 и SIRT6, известных отрицательных регуляторов воспаления.

1. Булгаков С.А. Гексапептид даларгин в клинической гастроэнтерологии: 30-летний опыт использования препарата. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(3):103–112. DOI: 10.22416/1382-4376-2016-26-3-103-112.

2. Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Нестеров М.С., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Хвостов Д.В. Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресссиндрома при профилактическом и лечебном режимах введения. Биомедицина. 2020;16(4):44–51. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-44-51.

3. Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Петрова Н.В., Нестеров М.С., Агельдинов Р.А., Зотова Л.В., Колоскова Е.М., Слободенюк В.В., Скворцова В.И. Лейтрагин подавляет экспрессию цитокинов, включая интерлейкин-6, в модели «цитокинового шторма» у мышей линии C57BL/6Y с индуцированным острым респираторным дистресс-синдромом. Биомедицина. 2020;16(4):34–43. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-34-43.

4. Каркищенко В.Н., Скворцова В.И., Помыткин И.А., Каркищенко Н.Н. Патент RU 2760133 «Амиды гептапептида для лечения HMGB1-зависимых заболеваний», дата подачи заявки: 22.04.2021, дата регистрации: 22.11.2021, патентообладатель: ФГБУН НЦБМТ ФМБА России.

5. Помыткин И.А., Огнева Н.С., Петрова Н.В., Фокин Ю.В., Слободенюк В.В., Леднева Н.А., Каркищенко В.Н. Лейтрагин повышает транскрипцию гена Сиртуин 6 в условиях острого воспаления легких у мышей. Биомедицина. 2025;21(1):8–17. DOI: 10.33647/2074-5982-21-1-8-17.

6. Chavkin C. Dynorphin--still an extraordinarily potent opioid peptide. Mol. Pharmacol. 2013;83(4):729–736. DOI: 10.1124/mol.112.083337.

7. Fazalul Rahiman S.S., Morgan M., Gray P., Shaw P.N., Cabot P.J. Dynorphin 1-17 and Its N-Terminal Biotransformation Fragments Modulate Lipopolysaccharide-Stimulated Nuclear Factor-kappa B Nuclear Translocation, Interleukin-1beta and Tumor Necrosis Factor-alpha in Differentiated THP-1 Cells. PLoS One. 2016;11(4):e0153005. DOI: 10.1371/journal.pone.0153005.

8. Goldstein A., Tachibana S., Lowney L.I., Hunkapiller M., Hood L. Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1979;76(12):6666–6670. DOI: 10.1073/pnas.76.12.6666.

9. Goldstein A., Fischli W., Lowney L.I., Hunkapiller M., Hood L. Porcine pituitary dynorphin: complete amino acid sequence of the biologically active heptadecapeptide. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1981;78(11):7219–7223. DOI: 10.1073/pnas.78.11.7219.

10. Hassan A.H., Pzewłocki R., Herz A., Stein C. Dynorphin, a preferential ligand for kappa-opioid receptors, is present in nerve fibers and immune cells within inflamed tissue of the rat. Neurosci. Lett. 1992;140(1):85–88. DOI: 10.1016/0304-3940(92)90688-4.

11. Kawahara T.L., Michishita E., Adler A.S., Damian M., Berber E., Lin M., McCord R.A., Ongaigui K.C., Boxer L.D., Chang H.Y., Chua K.F. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009;136(1):62–74. DOI: 10.1016/j.cell.2008.10.052.

12. Kiernan R., Brès V., Ng R.W., Coudart M.P., El Messaoudi S., Sardet C., Jin D.Y., Emiliani S., Benkirane M. Post-activation turn-off of NF-kappa B-dependent transcription is regulated by acetylation of p65. J. Biol. Chem. 2003;278(4):2758–2766. DOI: 10.1074/jbc.M209572200.

13. Morgan M., Heffernan A., Benhabib F., Wagner S., Hewavitharana A.K., Shaw P.N., Cabot P.J. The efficacy of Dynorphin fragments at the κ, μ and δ opioid receptor in transfected HEK cells and in an animal model of unilateral peripheral inflammation. Peptides. 2017;89:9–16. DOI: 10.1016/j.peptides.2016.12.019.

14. Morgan M., Herath H.M., Cabot P.J., Shaw P.N., Hewavitharana A.K. Dynorphin A 1-17 biotransformation in inflamed tissue, serum and trypsin solution analysed by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal. Bioanal. Chem. 2012;404(10):3111–3121. DOI: 10.1007/s00216-012-6406-8.

15. Rabadi M.M., Xavier S., Vasko R., Kaur K., Goligorksy M.S., Ratliff B.B. High-mobility group box 1 is a novel deacetylation target of Sirtuin1. Kidney Int. 2015;87(1):95–108. DOI: 10.1038/ki.2014.217.

16. Kang R., Chen R., Zhang Q., Hou W., Wu S., Cao L., Huang J., Yu Y., Fan X.G., Yan Z., Sun X., Wang H., Wang Q., Tsung A., Billiar T.R., Zeh H.J. 3rd, Lotze M.T., Tang D. HMGB1 in health and disease. Mol. Aspects Med. 2014;40:1–116. DOI: 10.1016/j.mam.2014.05.001.

17. Chen G.D., Yu W.D., Chen X.P. SirT1 activator represses the transcription of TNF-α in THP-1 cells of a sepsis model via deacetylation of H4K16. Mol. Med. Rep. 2016;14(6):5544–5550. DOI: 10.3892/mmr.2016.5942.

18. Karkischenko V.N., Skvortsova V.I., Gasanov M.T., Fokin Y.V., Nesterov M.S., Petrova N.V., Alimkina O.V., Pomytkin I.A. Inhaled [D-Ala2]-Dynorphin 1-6 Prevents Hyperacetylation and Release of High Mobility Group Box 1 in a Mouse Model of Acute Lung Injury. J. Immunol. Res. 2021;2021:4414544. DOI: 10.1155/2021/4414544.

19. Yang Y., Liu Y., Wang Y., Chao Y., Zhang J., Jia Y., Tie J., Hu D. Regulation of SIRT1 and Its Roles in Inflammation. Front Immunol. 2022;13:831168. DOI: 10.3389/fimmu.2022.831168.

20. Yeung F., Hoberg J.E., Ramsey C.S., Keller M.D., Jones D.R., Frye R.A., Mayo M.W. Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO J. 2004;23(12):2369–2380. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600244.

21. Zhang Y., Li Y., Li J., Li B., Chong Y., Zheng G., Sun S., Feng F. SIRT1 alleviates isoniazid-induced hepatocyte injury by reducing histone acetylation in the IL-6 promoter region. Int. Immunopharmacol. 2019;67:348–355. DOI: 10.1016/j.intimp.2018.11.054.