Влияние доксорубицина на пространственную память и микроскопическую картину префронтальной коры и гиппокампа у крыс

На фоне очевидных успехов химиотерапевтического лечения онкологических больных отмечается значительное увеличение когнитивных нарушений в процессе фармакотерапии и на этапе восстановления. Это явление получило обозначение «химический мозг». Исследование закономерностей индукции «химического мозга» в эксперименте и его моделирование являются основой для последующей разработки фармакологических средств профилактики и коррекции. Цель работы — исследование дозовых эффектов при курсовом введении доксорубицина на долговременную пространственную память и микроскопическую картину префронтальной коры и гиппокампа у крыс. Доксорубицин вводили беспородным белым крысам-самцам (n=40) в дозах 2, 3 и 5 мг/кг, внутрибрюшинно, на 1, 7, 14 и 21-й день исследования. Животные контрольной группы получали изотонический раствор натрия хлорида. На 24-й и 25-й день выполняли оценку функции памяти в тесте «Y-лабиринт», на 32-й день — патолого-анатомическое вскрытие для последующего морфологического исследования структур головного мозга. У крыс, получавших доксорубицин, обнаружено зависимое от дозы снижение времени, проводимого в «новом» рукаве Y-лабиринта, что указывает на ослабление пространственной памяти. Микроскопическое исследование показало нарушение церебральной микроциркуляции в префронтальной коре, а также зонах СА1 и СА3 гиппокампа только после использования доксорубицина в максимальной дозе 5 мг/кг. Полученные результаты свидетельствуют, что при моделировании состояния «химический мозг» доксорубицином предпочтительно использовать препарат в дозе 2 мг/кг, вызывающей когнитивные нарушения при минимальном токсическом эффекте. Таким образом, экспериментально обоснован выбор дозы доксорубицина и теста для оценки нарушения пространственной памяти, предпочтительные при моделировании «химического мозга» в рамках проведения поиска и доклинического изучения средств фармакологической коррекции побочных эффектов химиотерапии.

1. Сапожников А.Г., Доросевич А.Е. Гистологическая и микроскопическая техника: Рук-во. Смоленск: САУ, 2000.

2. Ahles T.A., Root J.C., Ryan E.L. Cancer- and cancer treatment-associated cognitive change: an update on the state of the science. J. Clin. Oncol. 2012;30(30): 3675–3686. DOI: 10.1200/JCO.2012.43.0116.

3. Ali A.E., Elsherbiny D.M., Azab S.S., El-Demerdash E. The diuretic amiloride attenuates doxorubicin-induced chemobrain in rats: Behavioral and mechanistic study. Neurotoxicology. 2022;88:1–13. DOI: 10.1016/j.neuro.2021.10.002.

4. Alves A.C., Ribeiro D., Nunes C., Reis S. Biophysics in Cancer: The Relevance of Drug-Membrane Interaction Studies. Biochim. Biophys. Acta (BBA) — Biomembr. 2016;1858:2231–2244. DOI: 10.1016/j.bbamem.2016.06.02

5. Amani O., Mazaheri M.A., Moghani M.M., Zarani F., Choolabi R.H. Chemotherapy-induced cognitive impairment in breast cancer survivors: A systematic review of studies from 2000 to 2021. Cancer Rep. (Hoboken). 2024;7(2):1989. DOI: 10.1002/cnr2.1989.

6. Asensio-López M.C., Soler F., Pascual-Figal D., Fernández-Belda F, Lax A Doxorubicin-induced oxidative stress: The protective effect of nicorandil on HL-1 cardiomyocytes. Plos one. 2017;12(2):e0172803. DOI: 10.1371/journal.pone.0172803.

7. Brown M.S., Stemmer S.M., Simon J.H., Stears J.C., Jones R.B., Cagnoni P.J., Sheeder J.L. White matter disease induced by high-dose chemotherapy: longitudinal study with MR imaging and proton spectroscopy. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1998;19(2):217–221.

8. Carvalho C., Santos R.,Cardoso S., Correia S., Oliveira P., Santos M., Moreira P. Doxorubicin: the good, the bad and the ugly effect. Curr. Med. Chem. 2009;16(25):3267–3285. DOI: 10.2174/092986709788803312.

9. Colombo R., Necco A., Vailati G., Milzani A. DoseDependence of Doxorubicin Effect,on Actin Assembly in Vitro. Exp. Mol. Pathol. 1988;49:297–304.

10. Correa D.D., Ahles T.A. Cognitive adverse effects of chemotherapy in breast cancer patients. Curr. Opin. Support. Palliat. Care. 2007;1:57–62. DOI: 10.1097/SPC.0b013e32813a328f.

11. Chunchai T., Pintana H., Arinno A., Ongnok B., Pantiya P., Khuanjing T., Prathumsap N., Maneechote C., Chattipakorn N., Chattipakorn S.C. Melatonin and metformin counteract cognitive dysfunction equally in male rats with doxorubicin-induced chemobrain. Neurotoxicology. 2023;94:158–171. DOI: 10.1016/j.neuro.2022.11.012.

12. El-Agamy S., Abdel-Aziz A., Esmat A.A., Azab S. Chemotherapy and cognition: comprehensive review on doxorubicin-induced chemobrain. Cancer Chemother Pharmacol.2019;84(1):1–14. DOI: 10.1007/s00280-019-03827-0.

13. El-Shetry E.S., Ibrahim I.A., Kamel A.M., Abdelwahab O.A. Quercetin mitigates doxorubicin-induced neurodegenerative changes in the cerebral cortex and hippocampus of rats; insights to DNA damage, inflammation, synaptic plasticity. Tissue Cell. 2024;87:102–313. DOI: 10.1016/j.tice.2024.102313.

14. El-Din M.I.G., George M.Y., Youssef F.S. Chemical characterization of the rich polyphenolic fraction of Thunbergia erecta and its therapeutic potential against doxorubicin and cyclophosphamide-induced cognitive impairment in rats. J. Ethnopharmacol. 2023;307:116–213. DOI: 10.1016/j.jep.2023.116213.

15. John J., Kinra M., Mudgal J., Viswanatha G.L., Nandakumar K. Animal models of chemotherapyinduced cognitive decline in preclinical drug development. Psychopharmacology (Berl). 2021;238(11):3025–3053. DOI: 10.1007/s00213-021-05977-7.

16. Kaymak E., Akin A.T., Öztürk E., Karabulut D., Kuloğlu N., Yakan B. Thymoquinone has a neuroprotective effect against inflammation, oxidative stress, and endoplasmic reticulum stress in the brain cortex, medulla, and hippocampus due to doxorubicin. J. Biochem. Mol. Toxicol. 2021;35(11):e22888. DOI: 10.1002/jbt.22888.

17. Koppelmans V., de Groo M., de Ruiter M.B., Boogerd W., Seynaeve C., Vernooij M.W., Niessen W.J., Schagen S.B., Breteler M.B. Global and focal white matter integrity in breast cancer survivors 20 years after adjuvant chemotherapy: White matter integrity after chemotherapy. Hum. Brain Mapp. 2014;35(3):889–899. DOI: 10.1002/hbm.22221.

18. Lange M., Joly F., Vardy J., Ahles T., Dubois M., Tron L., Winocur G., De Ruiter M.B., Castel H. Cancer-related cognitive impairment: an update on state of the art, detection, and management strategies in cancer survivors. Ann. Oncol. 2019;30(12):1925–1940. DOI: 10.1093/annonc/mdz410.

19. Park H.S., Kim C.J., Kwak H.B., No M.H., Heo J.W., Kim T.W. Physical exercise prevents cognitive impairment by enhancing hippocampal neuroplasticity and mitochondrial function in doxorubicin-induced chemobrain. Neuropharmacology. 2018;133:451–461. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.02.013.

20. Savran M., Asci S., Gulle K., Aslankoc R., Asci H., Karakuyu N.F., Erzurumlu Y., Kaynak M. Agomelatine ameliorates doxorubicin-induced cortical and hippocampal brain injury via inhibition of TNF-alpha/NFkB pathway. Toxicol. Mech. Methods. 2024;34(4):359–368. DOI: 10.1080/15376516.2023.2291123.

21. Skverchinskaya E., Levdarovich N., Ivanov A., Mindukshev I., Bukatin A. Anticancer Drugs Paclitaxel, Carboplatin, Doxorubicin, and Cyclophosphamide Alter the Biophysical Characteristics of Red Blood Cells. In Vitro. Biology. 2023;12:230. DOI: 10.3390/biology12020230.

22. Taha M., Elazab S.T., Badawy A.M., Saati A.A., Qusty N.F., Al-Kushi A.G., Sarhan A., Osman A., Farage A.E. Activation of SIRT-1 Pathway by Nano-ceria Sheds Light on Its Ameliorative Effect on Doxorubicin-Induced Cognitive Impairment (Chemobrain): Restraining Its Neuroinflammation, Synaptic Dysplasticity and Apoptosis. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(8):918. DOI: 10.3390/ph15080918.

23. Tong Y., Wang K., Sheng S., Cui J. Polydatin ameliorates chemotherapy-induced cognitive impairment (chemobrain) by inhibiting oxidative stress, inflammatory response, and apoptosis in rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2020;84(6):1201–1210. DOI: 10.1080/09168451.2020.1722057.

24. Wei T., Wang L., Tang J., Ashaolu T.J., Olatunji O.J. Protective effect of Juglanin against doxorubicininduced cognitive impairment in rats: Effect on oxidative, inflammatory and apoptotic machineries. Metab. Brain Dis. 2022;37(4):1185–1195. DOI: 10.1007/s11011-022-00923-8.