В настоящей статье предложен новый фармакологический подход к подавлению «цитокинового шторма», основанный на использовании опиоидных пептидов. Клетки иммунной системы имеют полноценную опиоидную систему сигнализации, состоящую из всех трех типов опиоидных рецепторов: мю (μ), дельта (δ) и каппа (κ). Эти клетки также экспрессируют проопиомеланокортин, проэнкефалин и продинорфин, являющиеся предшественниками агонистов рецепторов β-эндорфина, метэнкефалина и динорфинов соответственно. Особенностью опиоидной системы иммуноцитов является то, что экспрессия всех компонентов этой системы повышается в ответ на действие цитокинов и воспаление, что указывает на ее участие в регуляции иммунного ответа. Недавно было показано, что динорфины, возможно, играют важную роль в ингибировании экспрессии провоспалительных цитокинов иммунными клетками, подавляя транслокацию активного димера ядерного фактора каппа В (NF-κB). С учетом ключевой роли канонического пути активации NF-κB в экспрессии цитокинов, который реализуется при активации множества различных рецепторов, подавление этого пути с использованием опиоидных пептидов обеспечивает новый фармакологический подход к решению проблемы «цитокинового шторма». Актуальность этого подхода связана с пандемией коронавирусной инфекции COVID-19, роль «цитокинового шторма» в которой установлена многочисленными исследованиями.

Настоящая работа посвящена разработке экспериментальной фатальной модели острого поражения легких и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) на мышах линии C57Bl/6Y. Модель основана на интратрахеальном введении бактериального липополисахарида (ЛПС) с добавлением иммуномодуляторов мурамилпептида и полного адъюванта Фрейнда мышам, предварительно сенсибилизированным α-галактозилцерамидом. Модель характеризуется диффузным альвеолярным поражением легких, высокой летальностью, многократным повышением мРНК и белка интерлейкина-6 в тканях легкого и может быть использована для оценки эффективности потенциальных средств лечения острого поражения легких и острого респираторного дистресс-синдрома, в т. ч. воспроизводящего существенные признаки ОРДС при COVID-19.

Настоящая работа посвящена изучению эффектов лейтрагина, аналога эндогенного гексапептида динорфина 1-6, на экспрессию провоспалительных цитокинов и интерферонов I типа в экспериментальной фатальной модели острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у мышей C57BL/6Y. Экспрессию интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли (TNF-α), интерферонов α (IFN-α) и β (IFN-β) в легких оценивали методом ПЦР в реальном времени. Индукция ОРДС α-галактозилцерамидом и липополисахаридом E. coli приводила к многократному повышению экспрессии цитокинов в легких. Введение лейтрагина в сочетанном режиме, внутримышечная инъекция плюс ингаляция, приводило к статистически значимому снижению уровней мРНК цитокинов в легких уже через 3 ч после начала введения. При этом средний уровень мРНК IL-6, ключевого цитокина в развитии тяжелого ОРДС, снижался в 4,7 раза (p<0,01) до значений, близких к наблюдаемым у интактных животных. С учетом особой роли повышенных концентраций IL-6 в развитии тяжелых форм COVID-19 использование лейтрагина для подавления «цитокинового шторма» может быть эффективным подходом к лечению коронавирусной инфекции.

Настоящая работа посвящена изучению эффектов лейтрагина, опиоидного пептида — аналога эндогенного динорфина 1-6, на выживаемость животных в экспериментальной фатальной модели «цитокинового шторма» и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у мышей линии C57Bl/6Y при разных режимах введения. Актуальность поиска новых средств лечения ОРДС связана с пандемией COVID-19, для которого эти факторы обуславливают тяжелое течение болезни. Нами впервые показано, что введение лейтрагина в сочетанном режиме, внутримышечная инъекция плюс ингаляция, приводило к статистически значимому повышению выживаемости животных как в режиме лечения (после индукции ОРДС), так и при профилактическом курсовом введении (до индукции ОРДС). Лейтрагин многократно снизил коэффициенты риска гибели животных с ОРДС относительно контроля. Обнаруженное нами профилактическое действие лейтрагина заслуживает особого внимания, т. к. оно позволяет предотвратить возникновение заболевания, переход легкой стадии поражения легких в тяжелую, а также уменьшить риск развития ОРДС и снизить риск летального исхода. Таким образом, использование лейтрагина может быть новым эффективным подходом к лечению и профилактике респираторных заболеваний, сопровождающихся «цитокиновым штормом» и ОРДС, в т. ч. коронавирусной инфекции COVID-19.

Настоящая работа посвящена изучению эффектов сочетанного применения лейтрагина, стабилизированного аналога эндогенного гексапептида динорфин 1-6, и легочного сурфактанта-БЛ на выживаемость животных в экспериментальной фатальной модели «цитокинового шторма» и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у мышей линии C57Bl/6Y. Введение лейтрагина и легочного сурфактанта-БЛ в сочетанном режиме приводило к статистически значимому повышению выживаемости и снижению риска гибели животных с ОРДС по сравнению с контролем. Показано, что подавление продукции провоспалительных цитокинов в легких с одновременным восполнением потерь эндогенного сурфактанта за счет введения экзогенного легочного сурфактанта является многообещающим новым фармакологическим подходом к лечению ОРДС, сопровождающегося «цитокиновым штормом».

Настоящая работа посвящена изучению эффектов тоцилизумаба, моноклонального антитела к рецепторам интерлейкина-6 (IL-6), на экспрессию цитокинов и выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), характеризующейся высокой смертностью и повышенной продукцией IL-6 в легких. Экспрессию интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли (TNF-α), интерферонов α (IFN-α) и β (IFN-β) в легких оценивали методом ПЦР в реальном времени. Продукцию цитокинов оценивали методом иммуноферментного анализа. Тоцилизумаб не влиял на экспрессию исследованных цитокинов в легких животных с ОРДС, но менял профили их высвобождения в легких. Острое многократное повышение уровней IL-6 в легких наблюдалось в первые два часа после введения тоцилизумаба с последующим их снижением до низких значений, близких к наблюдаемым у интактных животных. Тоцилизумаб не снижал смертность животных с ОРДС по сравнению с нелечеными животными с ОРДС. Таким образом, ингибирование только сигнального пути рецептора IL-6 не обеспечивает эффективного решения проблемы снижения смертности от ОРДС, связанного с развитием «цитокинового шторма».

Изучены центральные механизмы лейтрагина при ингаляционном введении посредством нормирования с помощью быстрого преобразования Фурье функций электрограмм головного мозга кошек. Фармако-электроэнцефалографический (фармако-ЭЭГ) анализ показал, что пиковое действие лейтрагина на параметры электрограмм головного мозга отмечается приблизительно через 30 мин после введения, сохраняется на протяжении около 2 ч и характеризуется преимущественной депримацией всех анализируемых ритмов по сравнению с исходными значениями. В области гиппокампа нормированные электрограммы мозга (НЭМ) носят менее выраженный характер активации, в области поясной извилины и заднего гипоталамуса — более выраженный, что может характеризовать лейцинэнкефалиновую регуляцию интрацентральных отношений головного мозга. Наиболее значимые эффекты, полученные в высокочастотных β- и γ-ритмах (около 20–25, 40 и 60 Гц), свидетельствуют о повышении γ-активности вставочных нейронов и торможении пирамидных клеток, что может указывать на противотревожное, антидепрессивное, противоэпилептическое, обезболивающее и проч. сходные действия исследуемого вещества. Обнаружены совпадения параметров нормированных электрограмм мозга при действии лейтрагина и производных гамма-аминомасляной кислоты (глутамина, габапентина, прегабалина и фенибута), преимущественно на частотах около 40 и 60 Гц, а также при действии ноотропов (семакс), выражающиеся в активации гиппокампа и заднего гипоталамуса на частотах около 60–65 Гц. Это даёт основания предполагать, что действие лейтрагина отражает механизмы ГАМК-ергической модуляции гиппокампа и префронтального неокортекса, а также оказывает позитивное влияние на умственную работоспособность, консолидацию памяти и когнитивные функции. Применение лейтрагина позволяет моделировать и изучать механизмы, оказывающие позитивное влияние при лечении заболеваний, вызванных в т. ч. новой коронавирусной инфекцией COVID-19.