Центральные механизмы липосомированных форм ацетилхолина и инсулина посредством анализа когнитивных, психоэмоциональных и поведенческих параметров крыс

Изучены центральные механизмы липосомированных форм ацетилхолина и инсулина при трансмукозальном введении крысам. Анализ параметров ультразвуковой вокализации, свободного поведения и когнитивных функций показал непосредственное влияние тестируемых веществ на основные  механизмы высшей нервной деятельности. Посредством комплексного биомедицинского тестирования установлены и подтверждены анксиолитические признаки с седативным компонентом,  обеспечивающие улучшение консолидации памяти и умственных способностей. Наиболее выраженный эффект по анализу ультразвуковой вокализации обнаруживается для инсулина, а наиболее  информативные этологические параметры крыс по анализу антидепрессивных свойств в лабиринте  установлены на фоне применения ацетилхолина. Курсовое применение в течение 7-ми дней липосомированного инсулина повышает когнитивные способности животных более чем в два раза, ацетилхолина — более чем в четыре раза, что отражает высокочастотные β- и γ-ритмы (выше 20 Гц)  гиппокампа, связанные с активностью вставочных нейронов и пирамидных клеток головного мозга.  Инновационная таргетная доставка лекарственных веществ на основе нейромедиаторов и гормонов  оказывает убедительное влияние ацетилхолина и инсулина на холинергическую и ГАМК-ерическую  системы, а также позволяет моделировать и изучать механизмы и способы лечения нейропатий.

1. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991. 399 с.

2. Канаян А.С., Пермаков Н.К., Титова Г.П. и др. Влияние синтетических аналогов лей-энкефалина на жизнеспособные отделы поджелудочной железы при эксперименатальном панкреатите. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1988;4:447–450.

3. Каркищенко Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств. М.: Медицина, 1993:208.

4. Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Борисова М.М. Между когнитивностью и нейропатиями: нейровизуализация эффектов ГАМК-ергической модуляции гиппокампа и префронатального неокортекса по нормированным электрограммам мозга. Биомедицина. 2020;16(2):12–38.

5. Каркищенко Н.Н., Фокин Ю.В., Каркищенко В.Н., Сахаров Д.С., Алимкина О.В. Роль нейромедиаторных систем мозга в генерации ультразвуковой вокализации и её корреляции с поведением животных. Биомедицина. 2011;4:8–18.

6. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко и др. М.: Профиль-2С, 2010:358.

7. Узбеков М.Г. Активность триптофан-5-гидролазы в синаптосомах мозга кролика после однократного введения опиоидного пептида Tur D – Ala – Gly – Phe – NH2. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986;2:159–160.

8. Abbott M.A., Wells D.G., Fallon J.R. The insulin receptor tyrosine kinase substrate p58/53 and the insulin receptor are components of CNS synapses. J. Neurosci. 1999;19:7300–7308.

9. Apelt J., Mehlhorn G., Schliebs R. Insulin-sensitive GLUT4 glucose transporters are colocalized with GLUT3-expressing cells and demonstrate a chemically distinct neuron-specific localization in rat brain. J Neurosci. Res. 1999;57(5):693–705.

10. Brass B.J., Nonner D., Barrett J.N. Differential effects of insulin on choline acetyltransferase and glutamic acid decarboxylase activities in neuron-rich striatal cultures. J. Neurochem. 1992;59(2):415–424.

11. Catalan R., Martinez A., Mata F., Aragones M. Effect of insulin on acetylcholinesterase activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981;101:1216–1220.

12. Chiu S.L., Cline H.T. Insulin receptor signaling in the development of neuronal structure and function. Neural. Dev. 2010;5:7.

13. Costa L.E. Hepatic cytochrom p-450 in rats submitted to chronic hypobaric hypoxia. Am. J. Physiol. 1987;259(4):654–659.

14. Craft S., Baker L.D., Montine T.J., Minoshima S., Watson G.S., Claxton A., Arbuckle M., Callaghan M., Tsai E., Plymate S.R., Green P.S., Leverenz J., Cross D., Gerton B. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: A pilot clinical trial. Arch. Neurol. 2012;69:29–38.

15. Ferrario C.R., Reagan L.P. Insulin-mediated synaptic plasticity in the CNS: Anatomical, functional and temporal contexts. Neuropharmacology. 2018;136(Pt B): 182–191. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.12.001.

16. Garwood C.J., Ratcliffe L.E., Morgan S.V., et al. Insulin and IGF1 signalling pathways in human astrocytes in vitro and in vivo; characterisation, subcellular localisation and modulation of the receptors. Mol. Brain. 2015;8:51.

17. Grillo C.A., Piroli G.G., Hendry R.M., Reagan L.P. Insulin-stimulated translocation of GLUT4 to the plasma membrane in rat hippocampus is PI3-kinase dependent. Brain Res. 2009;1296:35–45.

18. Jin Z., Jin Y., Kumar-Mendu S., Degerman E., Groop L., Birnir B. Insulin reduces neuronal excitability by turning on GABA(A) channels that generate tonic current. PLoS One. 2011;6(1):e16188.

19. Jones M.L., Leonard J.P. PKC site mutations reveal differential modulation by insulin of NMDA receptors containing NR2A or NR2B subunits. J. Neurochem. 2005; 92(6):1431–1438.

20. Kann O. The interneuron energy hypothesis: Implications for brain disease. Neurobiol. Dis. 2016;90:75–85. DOI: 10.1016/j.nbd.2015.08.005.

21. Knusel B., Michel P.P., Schwaber J.S., Hefti F. Selective and nonselective stimulation of central cholinergic and dopaminergic development in vitro by nerve growth factor, basic fibroblast growth factor, epidermal growth factor, insulin and the insulin-like growth factors I and II. J. Neurosci. 1990;10(2):558– 570.

22. Komori T., Morikawa Y., Tamura S.,Doi A., Nanjo K., Senba E. Subcellular localization of glucose transporter 4 in the hypothalamic arcuate nucleus of ob/ob mice under basal conditions. Brain Res. 2005;1049(1):34–42.

23. Kullmann S., Heni M., Hallschmid M., Fritsche A., Preissl H., Häring H.U. Brain insulin resistance at the crossroads of metabolic and cognitive disorders in humans. Physiol. Rev. 2016;96(4):1169–1209.

24. Liao G.Y., Leonard J.P. Insulin modulation of cloned mouse NMDA receptor currents in Xenopus oocytes. J. Neurochem. 1999;73(4):1510–1519.

25. Liu L., Brown J.C. 3rd, Webster W.W., Morrisett R.A., Monaghan D.T. Insulin potentiates N-methyl-Daspartate receptor activity in Xenopus oocytes and rat hippocampus. Neurosci. Lett. 1995;192(1):5–8.

26. McNay E.C., Ong C.T., McCrimmon R.J., Cresswell J., Bogan J.S., Sherwin R.S. Hippocampal memory processes are modulated by insulin and high-fat-induced insulin resistance. Neurobiol. Learn. Mem. 2010;93(4):546–553.

27. McNay E.C., Recknagel A.K. Brain insulin signaling: a key component of cognitive processes and a potential basis for cognitive impairment in type 2 diabetes. Neurobiol. Learn. Mem. 2011;96(3):432–442.

28. Moreta M.P., Burgos-Alonso N., Torrecilla M., Marco-Contelles J., Bruzos-Cidón C. Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors on cognitive function in Alzheimer’s disease. Review of reviews. Biomedicines. 2021;9(11):1689.

29. Mueller E., Cenazzani A. Central and peripheral endorphins. Basic and clinical aspects. Raven New York Press, 1984:178.

30. Patel A. Inhibitors of enkephalin-degrading enzymes as potential therapeutic agents. Prag. Med. Chem. 1993;30:327.

31. Pearson-Leary J., Jahagirdar V., Sage J., McNay E.C. Insulin modulates hippocampally-mediated spatial working memory via glucose transporter-4. Behav. Brain Res. 2018;338:32–39.

32. Pearson-Leary J., McNay E.C. Novel roles for the insulin-regulated glucose transporter-4 in hippocampally dependent memory. J. Neurosci. 2016;36(47):11851– 11864.

33. Pomytkin I., Costa-Nunes J.P., Kasatkin V., Veniaminova E., Demchenko A., Lyundup A., Lesch K.P., Ponomarev E.D., Strekalova T. Insulin receptor in the brain: Mechanisms of activation and the role in the CNS pathology and treatment. CNS Neurosci. Ther. 2018;24(9):763–774.

34. Ren Y., Holdengreber V., Ben-Shaul Y., Shah B.H., Varanasi J., Hausman R.E. Causal role for Jun protein in the stimulation of choline acetyltransferase by insulin in embryonic chick retina. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997;232(3):788–793.

35. Rivera E.J., Goldin A., Fulmer N., Tavares R., WandsJ.R., de la Monte S.M. Insulin and insulin-like growth factor expression and function deteriorate with progression of Alzheimer’s disease: link to brain reductions in acetylcholine. J. Alzheimers Dis. 2005;8(3):247–268. DOI: 10.3233/jad-2005-8304.

36. Sawynok J., Pinsky C., Labella F. Minireview of the specificity of naloxone as the opiate antagonist. Life Sci. 1979;25:1621–1632.

37. Schliebs R., Arendt T. The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer’s disease. J. Neural. Transm. 2006;113:1625–1644.

38. Selkoe D.J. Alzheimer’s disease is a synaptic failure. Science. 2002;298(5594):789–791.

39. Skeberdis V.A., Lan J., Zheng X., Zukin R.S., Bennett M.V. Insulin promotes rapid delivery of N-methylD-aspartate receptors to the cell surface by exocytosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001;98(6):3561–3566. DOI: 10.1073/pnas.051634698.

40. Stanley M., Macauley S.L., Holtzman D.M. Changes in insulin and insulin signaling in Alzheimer’s disease: cause or consequence? J. Exp. Med. 2016;213(8):1375–1385.

41. Talbot K., Wang H.Y., Kazi H., Han L.Y., Bakshi K.P., Stucky A., Fuino R.L., Kawaguchi K.R., Samoyedny A.J., Wilson R.S., Arvanitakis Z., Schneider J.A., Wolf B.A., Bennett D.A., Trojanowski J.Q., Arnold S.E. Demon-strated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J. Clin. Invest. 2012;122(4):1316–1338.

42. Wang H., Wang R., Zhao Z., Ji Z., Xu S., Holscher C., Sheng S. Coexistences of insulin signaling-related proteins and choline acetyltransferase in neurons. Brain Res. 2009;1249:237–243.

43. Wan Q., Xiong Z.G., Man H.Y., Ackerley C.A., Braunton J., Lu W.Y., Becker L.E., MacDonald J.F., Wang Y.T. Recruitment of functional GABA(A) receptors to postsynaptic domains by insulin. Nature. 1997;388(6643):686–690.

44. Wöhr M., Borta A., Schwarting R.K.W. Overt behavior and ultrasonic vocalization in fear conditioning paradigm: A dose-response study in the rat. Neurobio. Learn. Mem. 2005;84:228–240.