Половые различия в аддиктивном поведении взрослых крыс: эффекты пренатальной алкоголизации

Употребление алкоголя во время беременности является одним из факторов риска неврологических, нервно-психических дисфункций и аддиктивного поведения у потомства, однако биологические основы этих эффектов пренатальной алкоголизации (ПА) до сих пор плохо изучены. Принимая во внимание, что экстрагипоталамическая система кортикотропин-рилизинг фактора (corticotropin-releasing factor, CRF) играет ключевую роль в регуляции аффективного состояния на фоне употреблении алкоголя и его отмены, целью настоящего исследования было изучение: 1) влияния ПА на добровольное потребление алкоголя взрослыми крысами Wistar в режиме постоянного или «прерывистого» («питьё в темноте») доступа; 2) различий в базальных уровнях экспрессии мРНК CRF и его рецептора CRFR1 в миндалине взрослых ПА и контрольных крыс; 3) влияния добровольного потребления алкоголя взрослым потомством на уровень мРНК CRF и CRFR1 в миндалине. В обеих моделях алкоголизации у самцов, но не у самок, с ПА было обнаружено значимое увеличение добровольного потребления алкоголя по сравнению с соответствующими контрольными группами. Через 24 ч после первого эпизода отмены только у самцов с ПА отмечался более высокий уровень тревожности в тесте «светлая/тёмная камера». Базальные уровни мРНК CRF и CRFR1 в миндалине не различались между ПА и контрольными крысами обоих полов. При употреблении алкоголя у ПА и контрольных самцов также не было выявлено различий в уровне мРНК CRF в миндалине. У самок с ПА уровень мРНК CRF был снижен по сравнению с контрольной группой на фоне отсутствия тревожно-подобного поведения и увеличения потребления этанола. Таким образом, полученные данные показали, что эффект ПА на потребление алкоголя в будущем зависит от пола, но не связан с нарушением экспрессии мРНК CRF и CRFR1 в миндалине.

1. Проскурякова Т.В., Шохонова В.А., Анохин П.К., Тарабарко И.Е., Анохина И.П. Гендерные различия в поведении потомства крыс , употреблявших алкоголь до и во время беременности. Вопросы наркологии. 2018;10-11(170):40-54.

2. Проскурякова Т.В., Анохин П.К., Шохонова В.А., Разумкина Е.В., Шамакина И.Ю. Половые различия уровня мРНК кортикотропин-рилизинг фактора, его рецептора в мозге и кортикостерона в крови у потомства самок крыс , употреблявших алкоголь до и во время беременности. Вопросы наркологии. 2019;12(183):66-80. DOI: 10.47877/0234-0623_2019_12_66.

3. Проскурякова Т.В., Шохонова В.А., Шамакина И.Ю. Экспериментальные модели формирования физической зависимости от алкоголя. Российский психиатрический журнал. 2021;4:80-92. DOI: 10.47877/1560-957X-2021-10409.

4. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Гормональные механизмы зависимости. Концепция гиперциркуляции в амигдало-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. Экология человека. 2009;8:19-24.

5. Alati R., Al Mamun A., Williams G.M., O'Callaghan M., Najman J.M., Bor W. In utero alcohol exposure and prediction of alcohol disorders in early adulthood: A birth cohort study. Arch. Gen. Psychiatry. 2006;63(9):1009-1016. DOI: 10.1001/archpsyc.63.9.1009.

6. Baer J.S., Sampson P.D., Barr H.M., Connor P.D., Streissguth A.P. A 21-year longitudinal analysis of the effects of prenatal alcohol exposure on young adult drinking. Arch. Gen. Psychiatry. 2003;60(4):377-385. DOI: 10.1001/archpsyc.60.4.377.

7. Breese G.R., Overstreet D.H., Knapp D.J., Navarro M. Prior multiple ethanol withdrawals enhance stress-induced anxiety-like behavior: Inhibition by CRF1-and benzodiazepine-receptor antagonists and a 5-HT1a-receptor agonist. Neuropsychopharmacology. 2005;30(9):1662-1669. DOI: 10.1038/sj.npp.1300706.

8. Breese G.R., Overstreet D.H., Knapp D.J. Conceptual framework for the etiology of alcoholism: A “kin-dling”/stress hypothesis. Psychopharmacology (Berl.). 2005;178(4):367-380. DOI: 10.1007/s00213-004-2016-2.

9. Brunton P.J., Donadio M.V., Russell J.A. Sex differences in prenatally programmed anxiety behaviour in rats: Differential corticotropin-releasing hormone receptor mRNA expression in the amygdaloid complex. Stress. 2011;14(6):634-643. DOI: 10.3109/10253890.2011.604750.

10. Heilig M., Koob G.F. A key role for corticotropin-releasing factor in alcohol dependence. Trends Neurosci. 2007;30(8):399-406. DOI: 10.1016/j.tins.2007.06.006.

11. Honey P.L., Galef B.G. Jr. Ethanol consumption by rat dams during gestation, lactation and weaning increases ethanol consumption by their adolescent young. Dev. Psychobiol. 2003;42(3):252-260. DOI: 10.1002/dev.10098.

12. Kirson D., Khom S., Rodriguez L., Wolfe S.A., Varodayan F.P., Gandhi P.J., Patel R.R., Vlkolinsky R., Bajo M., Roberto M. Sex differences in acute alcohol sensitivity of naive and alcohol dependent central amygdala GABA synapses. Alcohol Alcohol. 2021;56(5):581-588. DOI: 10.1093/alcalc/agab034.

13. Kirson D., Steinman M.Q., Wolfe S.A., Spierling Bagsic S.R., Bajo M., Sureshchandra S., Oleata C.S., Messaoudi I., Zorrilla E.P., Roberto M. Sex and context differences in the effects of trauma on comorbid alcohol use and post-traumatic stress phenotypes in actively drinking rats. J. Neurosci. Res. 2021;99(12):3354-3372. DOI: 10.1002/jnr.24972.

14. Merlo Pich E., Lorang M., Yeganeh M., Rodriguez de Fonseca F., Raber J., Koob G.F., Weiss F. Increase of extracellular corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity levels in the amygdala of awake rats during restraint stress and ethanol withdrawal as measured by microdialysis. J. Neurosci. 1995;15(8):5439-5447. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.15-08-05439.1995.

15. Mineur Y.S., Garcia-Rivas V., Thomas M.A., Soares A.R., McKee S.A., Picciotto M.R. Sex differences in stress-induced alcohol intake: A review of preclinical studies focused on amygdala and inflammatory pathways. Psychopharmacology (Berl.). 2022;239(7):2041-2061. DOI: 10.1007/s00213-022-06120-w.

16. Roberto M., Kirson D., Khom S. The role of the central amygdala in alcohol dependence. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2021;11(2):a039339. DOI: 10.1101/cshperspect.a039339.

17. Rodriguez L., Kirson D., Wolfe S.A., Patel R.R., Varodayan F.P., Snyder A.E., Gandhi P.J., Khom S., Vlkolinsky R., Bajo M., Roberto M. Alcohol dependence induces CRF sensitivity in female central amygdala GABA synapses. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(14):7842. DOI: 10.3390/ijms23147842.

18. Spear N.E., Molina J.C. Fetal or infantile exposure to ethanol promotes ethanol ingestion in adolescence and adulthood: A theoretical review. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005;29(6):909-929. DOI: 10.1097/01.alc.0000171046.78556.66.

19. Streissguth A.P., Bookstein F.L., Barr H.M., Sampson P.D., O'Malley K., Young J.K. Risk factors for adverse life outcomes in fetal alcohol syndrome and fetal alcohol effects. J. Dev. Behav. Pediatr. 2004;25(4):228-238. DOI: 10.1097/00004703-200408000-00002.

20. Varodayan F.P., Patel R.R., Matzeu A., Wolfe S.A., Curley D.E., Khom S., Gandhi P.J., Rodriguez L., Bajo M., D'Ambrosio S., Sun H., Kerr T.M., Gonzales R.A., Leggio L., Natividad L.A., Haass-Koffler C.L., Martin-Fardon R., Roberto M. The amygdala noradrenergic system is compromised with alcohol use disorder. Biol. Psychiatry. 2022;91(12):1008-1018. DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.02.006.

21. Wozniak J.R., Riley E.P., Charness M.E. Clinical presentation, diagnosis, and management of fetal alcohol spectrum disorder. Lancet Neurol. 2019;18(8):760-770. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30150-4.

22. Youngentob S.L., Molina J.C., Spear N.E., Youngentob L.M. The effect of gestational ethanol exposure on voluntary ethanol intake in early postnatal and adult rats. Behav. Neurosci. 2007;121(6):1306-1315. DOI: 10.1037/0735-7044.121.6.1293.

23. Youngentob S.L., Glendinning J.I. Fetal ethanol exposure increases ethanol intake by making it smell and taste better. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009;106(13):5359-5364. DOI: 10.1073/pnas.0809804106.

24. Zhou Y., Colombo G., Gessa G.L., Kreek M.J. Effects of voluntary alcohol drinking on corticotropinreleasing factor and preprodynorphin mRNA levels in the central amygdala of Sardinian alcohol-preferring rats. Neurosci. Lett. 2013;554:110-114. DOI: 10.1016/j.neulet.2013.08.071.