Preview

БИОМЕДИЦИНА

Расширенный поиск

Новая модель оценки избирательной токсичности антибластомных средств на трансгенных мышах с генами Nat1hom человека

Полный текст:

Аннотация

На трансгенных гуманизированных мышах с генами Nat1hom человека проведена оценка токсичности лекарственного препарата Цисплатин при внутрижелудочном введении. Оценка проводилась в сравнении с мышами линии C57BL6/Y («быстрый» тип ацетилирования) и линии SHK («медленный» тип ацетилирования). LD50 для линии мышей Nat1hom составила 56,3 мг/кг, для мышей линии C57BL6/Y - 35,1 мг/кг, для мышей линии SHK - 33,7 мг/кг. Гибель животных линий C57BL6/Y и SHK наблюдалась уже через 1-6 ч после введения, а мышей Nat1hom - спустя сутки после введения. В предлетальном состоянии у животных всех линий отмечалась выраженная заторможенность, гиподинамия, резкое снижение тонуса мышц с эпизодически возникающими генерализованными судорожными эпизодами, заваливание на бок. При вскрытии павших животных отмечались признаки застойного венозного полнокровия внутренних органов, отека мозговых оболочек с единичными кровоизлияниями под оболочки мозга. После введения Цисплатина в дозе 45-55 мг/кг в гистологическом исследовании обнаружены отек головного мозга с признаками острой энцефалопатии и изменения в миокарде, которые свидетельствуют о начале развития острой сердечной недостаточности. Венозное полнокровие проявлялось во всех внутренних органах, а также в головном мозге. Меньший уровень токсичности Цисплатина у мышей с генами Nat1hom человека авторы объясняют наличием гена человека с «быстрым» типом ацетилирования. Делается вывод о том, что в метаболизме и детоксикации Цисплатина, а также снижении его токсичности более 60% приходится на N-ацетилтрансферазные процессы. Создание трансгенных гуманизированных мышей может быть основано на использовании CRISPR/Cas9-технологии. Предложена новая модель трансгенных гуманизированных мышей с геном Nat1hom для доклинических исследований противоопухолевых препаратов.

Об авторах

Н. Н. Каркищенко
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»
Россия


Г. Д. Капанадзе
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»
Россия


Н. В. Петрова
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»
Россия


Список литературы

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Т. 1. - М.: Медицина. 1989. 400 с.

2. ГОСТ 53434-2009 от 02.12.2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)».

3. Каркищенко В.Н., Мартынов В.В. Фармакология, генополиморфизм и клонирование генов NAT у человека и животных-моделей // Биомедицина. 2006. № 4. С. 85.

4. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Т. 1. Основы биомедицины и фармакомоделирования. - М.: Изд-во ВПК. 2007. 320 с.

5. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Т. 2. Классика и альтернативы фармакотоксикологии. - М.: Межакадемическое изд-во ВПК. 2007. 448 с.

6. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. - М.: Межакадемическое изд-во ВПК. 2004. 607 с.

7. Каркищенко Н.Н., Петрова Н.В., Слободенюк В.В. Высокоспецифичные видовые праймеры к генам Nat1 и Nat2 для сравнительных исследований у человека и лабораторных животных // Биомедицина. 2014. № 2. С. 4-16.

8. Каркищенко Н.Н., Рябых В.П., Каркищенко В.Н., Колоскова Е.М. Создание гуманизированных мышей для фармакотоксикологических исследований (успехи, неудачи и перспективы) // Биомедицина. 2014. № 4. С. 4-23.

9. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ: В кн. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина. 2005. С. 41-53.

10. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP). - РД 31,5-126-91. - М., 1992.

11. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. - М.: Профиль-2С. 2010. 358 с.

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К. 2012.

13. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

14. Badawi A.F., Hirvonen A., Bell D.A., Lang N.P., Kadlubar F.F. Role of aromatic amineacetyltransferases, NAT1 and NAT2, in carcinogen-DNA adduct formation in the human urinary bladder // CancerRes. 1995. N. 15. P. 5230-5237.

15. Bell D.A., Badawi A.F., Lang N.P., Ilett K.F., Hirvonen A. Polymorphism in the N-acetyltransferase (NAT1) polyadenylation signal: association of the NAT1*10 allele with higher N-acetylation activity in bladder and colon tissue // CancerRes. 1995a. N. 55. P. 5226-5229.

16. Cribb A.E., Grant D.M., Millar M.A., Speilberg S.P. Expression of monomorphic arylamine N-acetyltransferase (NAT1) in human leukocytes // J. Pharmacol. exp. ther. 1991. N. 259. P. 1241-1246.

17. Hickman D., Pope J., Patil S.D., Fakis G., Smelt V.M., Stanley L.A., Payton M.A., Unadkat J.D., Sim E. Expression of arylamine N-acetyltransferase in human intestine // Gut. 1998. N. 42. P. 402-409.

18. Johnson N., Troen A., Fernando S., Warren D., Nagy Z., Smith A.D., Sim E. Investigation of W-acetyltransferase (NAT1) in Alzheimer's disease: identification of a novel NAT1 allelic variant // Eurotox. London. 2000.

19. King C.M., Land S.J., Jones R.F., Debiec-Rychter M., Lee M.S., Wang C.Y. Role of acetyltransferases in the metabolism and carcinogenicity of aromatic amines // Mutat. Res. 1997. N. 376. P. 123-128.

20. Markman M., D'Acquisto R., Iannotti N., et al. Phase-1 trial of high-dose intravenous cisplatin with simultaneous intravenous sodium thiosulfate // J. Cancer Research and Clinical Oncology. 1991. Vol. 117. Iss. 2. P. 151-155.

21. Ohsako S., Deguchi T. Cloning and expression of cDNAs for polymorphic and monomorphic arylamine N-acetyltransferases of human liver // J. Biol. chem. 1990. N. 265. P. 4630-4634.

22. Pacific I.G.M., Benicini C., Rane A. Acetyltransferases in humans: development and tissue distribution // Pharmacology. 1986. N. 32. P. 283-291.

23. Risch A., Smelt V., Lane D., Stanley L.A., van der Slot W., Ward A., Sim E. Arylamine N-acetyltransferase in erythrocytes of cystic fibrosis patients // Pharmacol. toxicol. 1996. N. 78. P. 235-240.

24. Smelt V.A., Upton A., Adjaye J., Payton M.A., Boukouvala S., Johnson S., Mardon H.J., Sim E. Expression of arylamine/V-acetyltransferases in pre-term placentas and in human pre-implantation embryos // Hum. mol. genet. 2000. N. 9. P. 1101-1107.

25. Smelt V.A., Mardon H.J., Sim, E. Placental expression of arylamine N-acetyltransferases: evidence for linkage disequilibrium between NAT1*10 and NAT2*4 alleles of the two human arylamine N-acetyltransferase loci NAT1 and NAT2 // Pharmacol. toxicol. 1999. N. 83. P. 149-157.

26. Stanley L.A., Mills I.G., Sim E. Localization of polymorphic A'-acetyltransferase (NAT2) in tissues of inbred mice // Pharmacogenetics. 1997. N. 7. P. 121-130.

27. Vatsis K.P., Weber W.W. Structural heterogeneity of Caucasian N-acetyltranferase at the NAT1 gene locus // Arch. biochem. biophys. 1993. N. 301. P. 71-76.

28. Weber W.W., Vatsis K.P. Individual variability in p-amino-benzoic acid acetylation by human N-acetyltransferase (NAT1) of peripheral blood // Pharmacogenetics. 1993. N. 3. P. 209-212.


Для цитирования:


Каркищенко Н.Н., Капанадзе Г.Д., Петрова Н.В. Новая модель оценки избирательной токсичности антибластомных средств на трансгенных мышах с генами Nat1hom человека. БИОМЕДИЦИНА. 2015;1(3):4-19.

For citation:


Karkischenko N.N., Kapanadze G.D., Petrova N.V. A new model for the evaluation of selective toxicity of antineoplastic funds in transgenic mice with human genes Nat1hom. Journal Biomed. 2015;1(3):4-19. (In Russ.)

Просмотров: 10


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2074-5982 (Print)
ISSN 2074-5982 (Online)