Роль ядерных рецепторов в регуляции биотрансформации ксенобиотиков
Abstract
Изучение генетической регуляции ферментов участвующих в метаболизме и выведении лекарств и ксенобиотиков, представляет большой интерес для понимания молекулярных механизмов ответа на лекарства. Гидрофобные лиганды и ряд ядерных рецепторов участвуют в индукции различных ферментов и транспортеров I, II и III фазы метаболизма ксенобиотиков. Ядерные рецепторы являются лиганд-активируемыми транскрипционными факторами. Эти белки модулируют регуляцию целевых генов, взаимодействуя с их промоторными или энхансерными последовательностями в специфических участках. Целевыми генами являются ферменты метаболизма, такие как цитохромы Р450 (CYP), транспортеры и ядерные рецепторы. Лиганд активируемые ядерные рецепторы играют важную роль в процессе восприятия токсических веществ, включая лекарства, вещества, загрязняющие окружающую среду и компоненты питания. Ключевым регулятором экспрессии CYP3A, метаболизирующего более 50 процентов лекарств у млекопитающих, является PXR ядерный рецептор. Сравнение аминокислотных последовательностей лиганд-связывающих доменов PXR различных видов животных выявило необычно широкую дивергенцию у ортологичных рецепторов. Эти различия объясняют видовую специфичность в индукции Р450 под действием различных лекарств.
About the Authors
С. Ларина
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Russian Federation
Russian Federation
И. Игнатьев
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Russian Federation
Russian Federation
Н. Чебышев
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Russian Federation
Russian Federation
В. Кукес
Институт клинической фармакологии ФГУ НЦЭСМП, Москва
Russian Federation
Russian Federation
References
1. Barwick J. L., Quattrochi L.C., Mills A.S. et al. Trans-species gene transfer for analysis of glucocorticoid-inducible transcriptional activation of transiently expressed human CYP3A4 and rabbit CYP3A6 in primary cultures of adult rat and rabbit hepatocytes // Molecular Pharmacology, 50, 10-16, 1996.
2. Conney A.H. // Cancer Res. 42, 4875-4917, 1982.
3. Dotzlaw H., Leygue E., Watson P., Murphy L. The human orphan receptor PXR messenger RNA is expressed in both normal and neoplastic breast tissue // Clin. Cancer Res., 5: 2103-2107, 1999.
4. Elshourbagy N.A., Guzelian P.S. Separation, purification, and characterization of novel form of hepatic cytochrome P-450 from rats treated with pregnenolone-16α-carbonitrile // J. Biol. Chem., 255: 1279-1285, 1980.
5. Geick A., Eichelbaum M., Burk O. Nuclear receptor response elements mediate induction of intestinal MDR1 by rifampin // J. Biol. Chem., 276:14581-14587, 2001.
6. Giguere V. Orphan nuclear receptors: from gene to function // Endocr. Rev., 20: 689-725, 1999.
7. Hardwick J.P., Gonzalez F.J., Kasper C.B. Cloning of DNA complementary to cytochrome P-450 induced by pregnenolone-16α-carbonitrile. Characterization of its mRNA, gene, and induction response // J. Biol. Chem., 258: 10182-10186, 1983.
8. Hustert E., Zibat A., Presecan-Siedel E. et al. Natural protein variants of pregnane X receptor with altered transactivation activity toward CYR3A4 // Drug Metab. Dispos., 29: 1454-1459, 2001.
9. Jones S.A., Moore L.B., Shenk J.L. et al. The pregnane X receptor: a promiscuous xenobiotic receptor that has diverger during evolution // Mol. Endocrinol., 14:27-39, 2000.
10. Kast H.R., Goodwin B., Tarr P.T. et al. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor // J. Boil. Chem., 277: 2908-2915, 2002.
11. Kawamoto T., Sueyoshi T., Zelko I. et al. Phenobarbutal-responsive nuclear translocation of the receptor CAR in induction of the CYR2B gene // Mol. Cell Biol., 19: 6318-6322, 1999. 12. Kliewer et al. // Endocrine Rewies, 23 (5): 687-702, 2002.
12. Kliewer S.A., Moore J.T., Wade T.M. et al. An orphan nuclear receptor activated by pregnanes defines a novel steroid signaling pathway // Cell, 92: 73-82, 1998.
13. Kocarec T.A., Schuetz E.G., Storm S.C. et al. Comparative analysis of cytochrome P4503A induction in primary cultures of rat, rabbit, and human hepatocytes // Drug Metab. Dispos., 23: 415-421, 1995.
14. Mangelsdorf D.J., Evans R.M. The RXR heterodimers and orphan receptors // Cell, 83: 841-850, 1995.
15. Mangelsdorf D.J., Thummel C., Beato M. et al. The nuclear receptor superfamily: the second decade // Cell, 83: 835-839, 1995.
16. Moore L.B., Parks D.J., Jones S.A. et al. Orphan nuclear receptors constitutive androstane receptor and pregnan X receptor share xenobiotic and steroid ligands // J. Biol. Chem., 275: 15122-15127, 2000.
17. Moore L. Pregnane X receptor (PXR), constitutive androstane receptor (CAR) and Beuroate Receptor (BXR) define three pharmacologically distinct classes of Nuclear Receptor // Mol. Endocrinol, 16(5): 977-986, . 2002.
18. Nakata K., Tanaka Y., Nakano T. et al. Nuclear receptor-mediated transcriptional regulation in Phase I, II and III xenobiotic metabolizing systems // Drug Metab. Pharmakokinet., 21 (6): 437-457, 2006.
19. Nelson D.R., Koymans L., Kamataki T. et al. // Pharmacogenetics, 6, 1-42, 1996.
20. Pascussi J., Jounaidi Y., Drocourt L. et al. Evidence for the presence of a functional pregnane X receptor responsw element in the CYP3A7 promoter gene // Biorchemical and Biophysical Research Communications, 260, 377-381, 1999.
21. Synold T.W., Dussault I., Forman B.M. The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux // Nat. Med., 7; 584-590,2001.
22. Wan Y.U.Y., An D., Cai Y. et al. Hepatocyte- specific mutation establishes retinoid X receptor as a heterodimeric integrator of multiple physiological processes in the liver // Molecular and Cellular Biology, 20, 4436-4444, 2000.
23. Watkins P.B., Wrighton S.A., Maurel P., et al. Identification of an inducible form of cytochrome P-450 in human liver // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 6310-3614, 1985.
24. Xie W., Barwick J.L., Simon C.M. et al. Reciprocal activation of xenobiotic response genes by nuclear receptors SXR/PXR and CAR // Genes Dev., 14: 3014-3023, 2000.
25. Xie W., Barwick J.L., Downes M. et al. Humanized xenobiotic response in mice expressing nuclear receptor SXR // Nature, 406: 435-439, 2000.
Review
For citations:
, , , . Journal Biomed. 2010;1(1):5-16. (In Russ.)
Views:
215
Email this article 
