Поиск синтетических антикоагулянтов - ингибиторов сериновых протеаз: сочетание in silico и in vitro методов

Применение комбинированного под- хода, основанного на сочетании in silico и in vitro методов при поиске потенци- альных ингибиторов сериновых протеаз. Введение Сердечно-сосудистые заболевания и их осложнения занимают первое ме- сто в мире среди причин смерти лю- дей. Одним из основных компонентов схем лечения ишемической болезни сердца, острого коронарного синдро- ма, тромбозов при травмах, транс- плантации, крупных хирургических вмешательствах является антикоагу- лянтная терапия. Среди мишеней для действия по- тенциальных антикоагулянтов одними из наиболее перспективных являются сериновые протеазы системы сверты- вания крови. В клинической практике широко применяются пероральные ин- гибиторы Xa фактора (ривароксабан, апиксабан) и IIа фактора (дабигатрана этексилат). Интерес также представ- ляет поиск новых антикоагулянтов в ряду ингибиторов таких сериновых протеаз, как фактор VIIa, IXa, XIa, XIIa, калликреин. Сочетание in silico и in vitro мето- дов на ранних этапах скрининга ак- тивных молекул значительно повы- шает результативность поиска новых лекарственных средств. [1]. Посколь- ку методы прогнозирования требуют подтверждения их достоверности с по- мощью исследования на биообъектах, например, с помощью высокопроизво- В работе представлен модельный подход, основанный на интеграции расчётной теории (in silico- экспериментов) и экспериментов, поставленных in vitro к поиску, оптимизации и созданию новых молекул, обладающих сродством к семейству сериновых протеаз. Авторы выражают признательность компании Novartis AG за помощь в проведении эксперимен- тов in vitro в рамках программы «Novartis in-kind collaborations», а также персональную благодар- ность их научным сотрудникам-биологам Ulrich Hassiepen и Gabriela Monnet.

количественные соотношения структура-активность (QSAR), молекулярный докинг, ингибиторы сериновых протеаз, каскад свертывания, высокопроизводительный скрининг, quantitative structure-activity relationship, molecular docking, serine protease inhibitors, in silico and in vitro experiments

1. Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефи- ров Н.С. Молекулярное моделиро- вание рецепторов физиологически активных веществ для целей ме- дицинской химии // Успехи химии. 2009. Т. 78. № 6. C. 539-557.

2. Хёльтье Х.Д., Зиппль В., Ро- ньян Д., Фолькерс Г. Молеку- лярное моделирование (теория и практика) / Под редакцией В.А. Палюлина и Е.В. Радченко.- М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2010. 318 с.

3. Lipinski, F. Lombardo, B.W. Dominy, P.J. Feeney Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings /C.A. Lipinski et al.// Advanced Drug Delivery Reviews.-2001. Vol.46. №1-3. P. 3-26.

4. Авенирова Е.Л., Алексеева П.А., Баранова Н.И., Басс М.С., Буряки- на А.В., Питухина Н.Н., Федорова Е.В. Молекулярные аспекты со- здания лекарственных препаратов: использование методов компьютер- ного моделирования с целью созда- ния нового противоишемического средства // Биомедицина. 2014. №1. С.4-10.

5. Lagunin A., Zakharov А., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modellingof rat acute toxicity on the basis of PASS prediction // Mol. Informatics. 2011. Vol.30, №2-3. P. 241-250.